Амфифильные полимеры N-винилпирролидона, содержащие дополнительные функциональные группы

Стр 1 из 7Следующая ⇒

Дипломная работа

Амфифильные полимеры N-винилпирролидона, содержащие дополнительные функциональные группы

Декан факультета естественных наук,

д.х.н., проф. _________Щербаков В.В.

Д.х.н., профессор ________ Штильман М.И.

Руководитель УНЦ «Биоматериалы»

К.х.н., с.н.с. ________ Горячая А.В.

Дипломную работу выполнила: _________Храпкова О.И.

Москва 2011

СОДЕРЖАНИЕ

1. Введение ……………………………………………………………………….
2. Литературный обзор …………………………………………………............
2.1. Амфифильные полимеры. Основные понятия и характеристики………. 2.1.1. Строение амфифильных полимеров………………………………....... 2.1.2. Самоорганизация амфифильных полимеров…………………………. 2.1.3. Движущие силы самоорганизации…………………………………….. 2.2. Поливинилпирролидон и его свойства…………………………………….
2.2.1. Полимеризация N-винилпирролидона………………………............... 2.2.2. Применение поливинилпирролидона в медицине…………………… 2.3. Проблемы создания искусственной крови………………………………... 2.4. Кровезаменители…………………………………………………………… 2.4.1. Препараты белков крови…………………………………….................. 2.4.2. Кровозаменители на основе гемоглобина………………….................. 2.4.3. Перфторуглеродные эмульсии………………………………………… 2.4.4. Плазмозаменяющие препараты……………………………………….
2.4.4.1. Кровезаменители гемодинамического действия…………………. 2.4.4.2. Дезинтоксикационные плазмозаменители………………............... 2.4.4.3. Кристаллоидные растворы………………………………………....
3. Экспериментальная часть ………………………………………………….. 3.1. Характеристика исходных веществ …………………………………......... 3.2. Методы……………………………………………………………………… 3.2.1. Получение и свойства амфифильных полимеров N-винилпирролидона………………………………………………………………... 3.2.1.1. Общая методика синтеза полимеров N-винилпирролидона, содержащих концевую карбоксильную группу………………………………... 3.2.1.2. Общая методика синтеза полимеров N-винилпирролидона, содержащих концевые алкильные группы……………………………………… 3.2.2. Потенциометрическое титрование растворов полимеров.................... 3.2.3. Паровая осмометрия……………………………………………………. 3.2.4. Синтез эпоксидированного ПВП (ЭПВП)……………………………. 3.2.5. Модификация эпоксидированного поливинилпирролидона (ЭПВП) аминокислотами…………………………………………………………………... 3.2.6. Определение количества эпоксидных групп методом потенциометрического титрования……………………………………………... 3.2.7. Анализ полимера, содержащего аминокислотные группы………….. 3.2.7.1. Определение содержания аминогрупп…………………………… 3.2.7.2. Определение содержания карбоксильных групп………………… 3.3. Биологические исследования……………………………………………… 3.3.1. Определение биологического действия амфифильных полимеров N-винилпирролидона, содержащего аминокислотные остатки……………….. 4.Обсуждение результатов……………………………………………………... 4.1. Получение и свойства амфифильных полимеров N-винилпирролидона.. 4.1.1. Синтез и свойства полимеров N-винилпирролидона, содержащих одну концевую карбоксильную группу…………………………………………. 4.1.2. Синтез и свойства амфифильных полимеров N-винилпирролидона, содержащих концевые алкильные группы……………………………………… 4.1.3. Синтез полимеров N-винилпирролидона, содержащих боковые эпоксидные группы………………………………………………………………. 4.1.4. Синтез полимеров N-винилпирролидона, содержащих аминокислотные остатки………………………………………………………… 4.2. Возможность использования поли-N-винилпирролидона с иммобилизованными звеньями b-аланина в качестве кровезаменителя дезинтоксикационного действия………………………………………………… 5. Выводы………………………………………………………………………… 6.Список цитированной литературы……………………………….................

	1.ВВЕДЕНИЕ

В последнее время возрастает мировой интерес к полимерам медицинского назначения. Среди большого круга водорастворимых полимеров поли-N-винилпирролидон заслуживает самого пристального внимания в качестве модели природных полимеров с амидными группами – белковых молекул. Полимеры этого типа находят широкое применение в медицине, они входят в состав большого числа лекарственных препаратов. Гомо- и сополимеры N-винилпирролидона выступают в качестве носителей биологически активных веществ.

Область практического применения поли-N-виниламидов может быть существенно расширена, поскольку изменение строения бокового заместителя и получение различных сополимеров приведет к обнаружению полимеров с новыми функциональными свойствами. Кроме того, выявление новых свойств самого поливинилпирролидона и уже полученных производных может способствовать развитию большого ряда перспективных направлений в биотехнологии, микробиологии, медицине, нанотехнологии и т.д.

Целью данной дипломной работы является синтез и дальнейшая модификация биологически активного полимера N-винилпирролидона, содержащего гидрофобный остаток – получение амфифильного полимера различной молекулярной массы, введение в боковую цепь оксиранового цикла с последующей реакцией с аминокислотой. Данное исследование дает возможность получения новых амфифильных полимеров, которые могут быть использованы в медицине в качестве компонентов кровезаменителей.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Амфифильные полимеры. Основные понятия и характеристики.

Движущие силы самоорганизации.

Термодинамические аспекты самоорганизации амфифильных полимеров, в принципе, абсолютно схожи с такими же процессами для низкомолекулярных амфифильных молекул. Способность амфифильных макромолекул к самоорганизации определяется несколькими факторами.

Для водных систем важнейшими являются гидрофобные и электростатические взаимодействия. Под гидрофобными взаимодействиями понимают силы эффективного притяжения между окруженными водой неполярными органическими группами. Такие силы имеют в основном энтропийную природу. Их происхождение объясняется нарушением характерной для воды сетки водородных связей при внедрении чужеродной молекулы или атомной группировки. Гидророфобное притяжение, подобно ван-дер-ваальсовским взаимодействиям атомов, распространяется на небольшие расстояния – порядка нескольких атомных диаметров. Электростатические силы являются дальнодействующими (по закону Кулона).

В принципе, образование агрегатов из амфифильных молекул возможно и в неполярных средах. За счет взаимного притяжения гидрофильных частей макромолекул и стремления углеводородных гидрофобных частей оказаться в окружении неполярного растворителя могут формироваться, так называемые, обратные мицеллы. В этом случае полярные части молекул составляют плотное мицеллярное ядро, а неполярные «хвосты» экранируют его от гидрофобного растворителя.

Диссоциация ионогенных полимеров в водных средах приводит к образованию заряженных групп. Для самоорганизации таких полимеров, в которых звенья обладают зарядами, кулоновские взаимодействия приводят к отталкиванию одноименно заряженных звеньев. Как правило, такие силы заметно преобладают над гидрофобным притяжением. Более благоприятного баланса противоборствующих сил можно добиться, понизив долю заряженных звеньев, например, в результате сополимеризации диссоциирующих и недиссоциирующих мономеров, либо используя макромолекулы, суммарный заряд которых зависит от рН среды.

Следует отметить, что формирование устойчивых ассоциатов возможно не только за счет гидрофобных или ионных взаимодействий, но и в результате возникновения межмолекулярных водородных связей, комплексов с переносом заряда, координационных комплексов и т. д.

Кровезаменители.

Кровезаменители – это жидкости, которые при внутривенном введении больному могут отчасти заменить функции крови.

Препараты белков крови.

В качестве плазмозаменителей на основе компонентов крови используют растворы альбумина, протеина, криопреципитата и гамма-глобулина. Альбумин — один из важнейших белков плазмы крови, составляющий около половины всех ее белков 1 г альбумина способен связать такое же количество жидкости, как 18 мл натуральной плазмы. Он поддерживает коллоидные и реологические свойства крови, принимает участие в транспорте различных веществ, и, что немаловажно, долго удерживается в сосудистом русле.

Протеин — препарат донорской крови, состоящий из альбумина (на 75-80 %) и глобулинов (20-25 %). По своим свойствам раствор протеина близок к плазме крови. Кроме того, он содержит железо, что придает ему антианемические свойства.

Криопреципитат, получаемый центрифугированием размороженной плазмы, представляет собой концентрат фактора свертывания крови (антигемофильный глобулин), фибриногена и фибринстабилизирующего фактора. Показания к переливанию криопреципитата — гемофилия, болезнь Виллебранда.

Растворы гамма-глобулинов направленного действия (например, противогриппозный, противостолбнячный, антистафилококковый) применяются для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, осложнений огнестрельных ран, термических и лучевых повреждений.

Перфторуглеродные эмульсии.

Другое направление создания " искусственной крови" - создание синтетической модели крови на основе перфторорганических соединений.

Уникальные свойства ПФУ - способность растворять кислород и углекислоту, высокая инертность - послужили основанием для создания кислородпереносящих кровезаменителей именно на основе перфторуглеродов. Первое поколение ПФУ - флюосол- ДА (Япония) был испытан в клинике [56].

Перфторированные жидкости полностью нерастворимы в воде и поэтому в качестве кровозаменителей их можно использовать только в виде эмульсий. Капельки эмульсии можно рассматривать как своеобразную модель эритроцита, где фторуглерод заменяет гемоглобин, а слой эмульгатора наружную мембрану эритроцита. Но, в отличие от гемоглобина, характер присоединения и отдачи кислорода эмульсией перфторуглеродистых соединений иной. Кривая диссоциации цельной крови (оксигемоглобин) имеет S-образную форму, зависимость насыщения же фторорганической эмульсии от парциального давления кислорода выражается на графике прямой линией [49]. Известны ПФУ, обладающие повышенной кислородной емкостью: диметиадамантан, октилбромид и некоторые другие [53, 57].

В рецептуру большинства существующих в настоящее время эмульсий перфторорганических соединений, предназначенных для применения в медицинской практике, включен синтетический эмульгатор, относящийся к классу поверхностноактивных веществ - блоксополимер оксида этиленаоксида пропилена, известный в зарубежной литературе под названием " плюроник", а в отечественной - " проксанол".

Это поверхностно-активное вещество стабилизирует перфторорганические соединения in vitro, препятствуя процессу коалесценции [58].

Эмульсии перфторорганических соединений могут быть использованы для трансфузии, по мнению некоторых исследователей, только лишь в том случае, если животные или человек будут дышать при этом не воздухом, а кислородом [49, 59].

Известно, что различные эмульсии перфторорганических соединений неодинаково выводятся из организма, некоторые из них могут длительное время сохраняться в организмах экспериментальных животных. Это представляет серьезную проблему, решить которую позволят исследования длительности нахождения фторуглеродов в организме, времени циркуляции в кровотоке, мест кумуляции и депонирования, методов дезинтоксикации и путей выведения из организма. Кроме того, частицы эмульсии перфторорганических соединений способны сорбировать большие количества холестерина и липидов, что, возможно, влияет на время циркуляции в кровотоке и места кумуляции. Этот эффект сорбции можно использовать в медицинской практике, в частности в кардиологии. Эффект нужно учитывать при разработке новых эмульсий ПФУ и иметь ввиду при назначении таких препаратов больным с большим содержанием холестерина в крови. У эмульсий ПФУ есть еще один эффект, который нельзя не учитывать: применение их в качестве кислородпереносящих кровезаменителей активирует в клетке функции цитохрома Р 450. Такой эффект указывает на повышенное образование в клетке кислородных радикалов, которые могут участвовать в разрушении клеточных структур. Эмульсии ПФУ не влияют на реакцию связывания аллоантигенов человека с полными (АВО) и неполными (Rh), алло- и преципитирующими ксеногенными антителами и, следовательно, на определение групповой и резуспринадлежности крови. Присутствие эмульсии ПФУ заметно угнетает реакцию лимфоцитотоксических HLA - антител с лимфоцитами, розеткообразование Т- и В-лимфоцитов. Эмульсии ПФУ обеспечивают эффективное восстановление капиллярного кровотока, функционального состояния микрососудов и перфузии тканей.

Одним из недостатков инфузии кровезамещающего раствора является некоторое ухудшение агрегатного состояния крови и повышение проницаемости микрососудов. Вполне вероятно, что эти качества препарата связаны с недостаточной очисткой исходного материала и неполной гомогенностью суспензии [58, 53, 60, 61, 62, 63].

Плазмозаменяющие препараты.

В настоящее время разработана рациональная классификация кровезаменителей (О.К. Гаврилов, П.С. Васильев, 1975). В ее основу положены их функциональные свойства и особенности действия. Исходя из того, что показаниями к переливанию крови являются:

1) кровопотеря и шок различного происхождения;

2) интоксикации;

3) дефицит белка, были предложены препараты, позволяющие заменить хотя бы одну из этих функций крови.

С учетом того, что инфузионные средства осуществляют коррекцию патологических изменений в крови больного, возникающих в организме при различных патологических состояниях, их еще можно называть гемокорректорами (О.К. Гаврилов, 1975). В соответствии с указанными выше лечебными функциями гемотрансфузий выделяются следующие основные группы кровезаменителей.

К первой группе относятся полиглюкин, реополиглюкин, желатиноль, полифер. Их назначают для лечения кровопотери, шоков различного генеза, при операциях для восстановления гемодинамики и микроциркуляции, а также для гемодилюции.

Вторая группа кровезаменителей включает дезинтоксикационные инфузионные жидкости (гемодез, полидез, неогемодез). Эти препараты применяются для лечения заболеваний, которые сопровождаются интоксикациями: отравлений, ожогов, лучевой болезни, лейкозов, токсической диспепсии, дизентерии, гемолитической болезни новорожденных, а также болезней печени и почек.

К третьей группе относятся препараты, применяемые для парентерального питания. Это белковые гидролизаты (гидролизат казеина, аминопептид, аминокровин, гидролизин и др.), смеси аминокислот (аминон, вамин, полиамин, мориамин, морипрон, азонутрил, альвезин и др.), жировые эмульсии (липофундин, интралипид и др.), витаминные смеси для парентерального введения (солувит).

Выделяют также и четвертую группу кровезаменителей, к которой относят кристаллоидные солевые растворы: дисоль, трисоль, хлосоль и др., а также осмодиуретические вещества. Эти средства участвуют в регуляции кислотно-основного равновесия, водно-электролитного обмена и отчасти корригируют состав крови.

В настоящее время активно ведутся работы, направленные на создание кровезаменителей, которые могут быть отнесены к пятой группе – переносчики кислорода.

И, наконец, выделяют шестую группу – кровезаменители комплексного действия.

Независимо от группы и характера действия, все кровезаменители должны обладать физико-химическими и биологическими свойствами, близкими свойствам плазмы крови, т.е. должны быть: изоионичными; изотоничными; изоосмолярными; неанафилактогенными.

Полиглюкин

Полиглюкин представляет собой 6% раствор среднемолекулярной фракции частично гидролизованного декстрана, который по своему гемодинамическому, противошоковому действию превосходит не только все имеющиеся кровезаменители, но и донорскую кровь.

Полиглюкин имеет среднюю молекулярную массу 60 000 (±10 000) и представляет собой бесцветную или слегка желтоватую жидкость.

Препарат стерилен, нетоксичен, апирогенен.

Механизм лечебного действия. При внутривенном введении полиглюкин достаточно быстро повышает АД и стойко его поддерживает на высоком уровне. После введения полиглюкин долго циркулирует в кровеносном русле (до 3–4 сут), постепенно покидая его (половина введенного препарата выделяется в первые сутки). Такая длительная циркуляция в крови по сравнению с солевыми растворами объясняется тем, что полиглюкин, обладая относительно большой молекулярной массой, не проникает через сосудистые мембраны. За счет высокого осмотического давления (оно в 2, 5 раза выше такового у белков плазмы крови) он притягивает в кровоток тканевую жидкость и удерживает ее, поэтому при инфузии полиглюкина ОЦК возрастает на величину, несколько большую, чем объем введенного препарата.

Также установлено, что полиглюкин вызывает улучшение окислительных процессов, а результатом этого является повышение поглощения кислорода периферическими тканями организма.

Полиглюкин также оказывает дезагрегирующее действие, которое обусловлено тем, что он обволакивает тонкой пленкой эритроциты и тромбоциты. Эта пленка препятствует физиологической агглютинации тромбоцитов и предотвращает образование монетных столбиков эритроцитов.

Реополиглюкин

Реополиглюкин – 10% раствор низкомолекулярного декстрана с пониженной вязкостью и средней молекулярной массой 35 000. За рубежом его растворы называются реомакродексом. Оказывает выраженное противошоковое действие – увеличивает ОЦК. Наряду с этим обладает антиагрегантными свойствами – дезагрегирует форменные элементы крови и поэтому назначается при нарушениях микроциркуляции, в частности больным, у которых после хирургических операций наблюдается агрегация клеток крови в мелких сосудах.

Реополиглюкин используют для заполнения аппаратов искусственного кровообращения при операции на открытом сердце.

Механизм лечебного действия. В силу того, что реополиглюкин является производным низкомолекулярного декстрана, он обладает свойством гиперонкотичности. Это значит, что каждые 10 мл введенного препарата привлекают в сосудистое русло еще 10–15 мл тканевой жидкости, в результате чего увеличивается ОЦК, что и вызывает повышение АД.

Кроме коррекции гемодинамики на макроуровне реополиглюкин действует и на уровне микроциркуляторного русла. Антиагрегантное действие реополиглюкина на клетки крови приводит к редепонированию крови из капиллярной сети.

Основное количество препарата выделяется из организма еще в первые сутки после инфузии с мочой. Остальная часть препарата выделяется через 2–3 сут.

Реоглюман

Реоглюман представляет собой 10% раствор декстрана с молекулярной массой 40 000±10 000, с добавлением 5% маннита и 0, 9% хлорида натрия. Реоглюман – прозрачная бесцветная жидкость.

Механизм лечебного действия. Препарат представляет собой полифункциональный кровезаменитель. Он улучшает реологию крови: уменьшает ее вязкость, способствует восстановлению кровотока в мелких капиллярах, предотвращает, ликвидирует или тормозит агрегацию форменных элементов крови, обладает дезинтоксикационным, диуретическим и гемодинамическим свойствами, способствует переходу тканевой жидкости в кровеносное русло.

В первые сутки выделяется из организма примерно 70% реоглюмана, преимущественно почками.

Желатиноль

Желатиноль представляет собой 8% раствор частично гидролизованного желатина. Это прозрачная жидкость янтарного цвета с молекулярной массой 20 000, легко вспенивается при взбалтывании, содержит ряд аминокислот: глицин, пролин, метионин и др.

Желатиноль нетоксичен, апирогенен, не вызывает антигенных реакций, не приводит к агглютинации эритроцитов

Механизм лечебного действия. Изучение эффективности желатиноля при тяжелых и смертельных кровопотерях в эксперименте показало, что его инфузии повышают АД до исходных цифр и удерживают на этом уровне. Через 1–2 ч после окончания инфузии препарата АД снижается по сравнению с исходным на 20%. ОЦК через 2 ч после опыта всегда превышает нормальный уровень и только через сутки снижается до 80%.

Таким образом, АД повышается за счет увеличения ОЦК.

Полифер

Полифер представляет собой модификацию полиглюкина. В его состав входит декстран с молекулярной массой 60 000 и железо в виде железодекстранового комплекса. Полифер является прозрачной жидкостью со светло-коричневым цветом. Инфузии полифера увеличивают ОЦК и в то же время улучшают гемопоэтическую функцию организма.

Гемодез

Гемодез представляет собой 6% раствор низкомолекулярного поливинилпирролидона (ПВП).

Средняя молекулярная масса гемодеза 12 600±2 700. ПВП дает интенсивный дезинтоксикационный эффект при внутривенном введении, этим и обусловлено действие гемодеза. Кроме ПВП в состав гемодеза входят хлориды натрия, калия, кальция, магния, гидрокарбонат натрия.

Гемодез представляет собой прозрачную, слегка желтоватую жидкость.

Механизм лечебного действия. Гемодез связывает токсины, находящиеся в кровеносном русле, и выводит их из организма, главным образом через почки.

Наряду с дезинтоксикационным действием гемодез обладает способностью прекращать стаз эритроцитов в микро-циркуляторном русле, который обычно наблюдается при интоксикациях.

И, конечно же, гемодез обладает способностью к восполнению ОЦК.

Гемодез долгое время служил эталоном для разработчиков препаратов этой группы. Кроме низкомолекулярного ПВП со средней молекулярной массой 12 600 (максимальная масса - 45 000), в его состав входят электролиты (хлориды натрия, калия, кальция, магния и натрия гидрокарбонат). Было показано, что препарат связывает токсины в кровеносном русле, которые затем выводятся почками, уменьшает содержание свободных жирных кислот, избыточно образующихся при инфаркте миокарда, обладает антиагрегантными свойствами, усиливает диурез благодаря увеличению почечного кровотока и повышению клубочковой фильтрации. Благодаря многообразию свойств гемодез использовали на всех этапах оказания медицинской помощи: для «поддержания» гемодинамики на догоспитальном этапе, для детоксикации и форсированного диуреза, для ведения тяжелых больных в послеоперационном периоде.

Однако, по мере совершенствования методов оценки хронической токсичности фармакологических веществ и системы контроля побочных действий лекарств, появлялось все больше снований для сомнений в безопасности и эффективности гемодеза. Отмечались его многочисленные побочные эффекты: гиперемия, снижение АД, нарушения со стороны почек, в том числе редукция диуреза, особенно при длительном лечении хронических интоксикаций. Основной причиной токсичности гемодеза является содержание высокомолекулярных фракций ПВП, которые, депонируясь в лимфатической ткани, вызывают тяжелые иммунные нарушения. Причем, даже если пациент хорошо переносит инфузии гемодеза, впоследствии могут возникнуть осложнения с тяжелым течением. По сравнению с другими инфузионными растворами и плазмой крови состав электролитов гемодеза недостаточно сбалансирован, что служит препятствием для его назначения при значительных нарушениях обмена электролитов. Кроме того, связывая токсины, ПВП приобретает аллергенные свойства. Учитывая, что любое патологическое состояние сопровождается накоплением токсинов, использование в этих случаях гемодеза несет риск осложнений и может оказать неблагоприятное воздействие на мембраны клеток, выполняющих барьерную функцию.

Неогемодез

Неогемодез представляет собой раствор низкомолекулярного ПВП. В отличие от гемодеза имеет меньшую среднюю молекулярную массу и за счет этого быстрее выводится из организма. Более эффективен по сравнению с гемодезом. В России продолжается применение Гемодеза-Н и Неогемодеза. Снижение молекулярной массы полимера улучшает дезинтоксикационные свойства препарата при такой же концентрации ПВП (6% или 60 г/л раствора) и ускоряет выведение его из организма - до 80% дозы в течение 4-х часов. Неогемодез значительно усиливает почечный кровоток, повышает клубочковую фильтрацию, не подвергается метаболическим превращениям. Его электролитный состав аналогичен гемодезу. Неогемодез эффективно нейтрализует токсины, циркулирующие в крови при дизентерии, сальмонеллезе, пищевых отравлениях, ожоговой болезни. Препарат не инактивирует токсины, образующиеся при острой лучевой болезни, но ускоряет их выведение. Высокая коллоидно-осмотическая активность неогемодеза способствует переходу межклеточной жидкости в сосудистое русло и восстановлению объема циркулирующей крови, предотвращению застоя эритроцитов в капиллярах, улучшению микроциркуляции. Вместе с тем препараты на основе ПВП с молекулярной массой 8000±2000 обладают некоторыми нежелательными свойствами гемодеза: снижение артериального давления, затруднение дыхания (при быстром введении), развитие аллергических реакций. Кроме того, в процессе их производства не обеспечивается полное очищение от токсичных фракций.

Полидез

Полидез представляет собой 3% раствор поливинилового низкомолекулярного спирта с молекулярной массой 10 000± 2 000 в изотоническом растворе хлорида натрия.

По характеру действия близок к гемодезу. Обладает высокой способностью адсорбировать токсины, что позволяет применять его в качестве дезинтоксикационного средства.

Кристаллоидные растворы.

К кристаллоидным растворам относятся растворы глюкозы и комплексные солевые буферные растворы. Они широко используются и как средства для дезинтоксикационной терапии, и для коррекции нарушений водно-солевого и кислотно-щелочного равновесия.

Растворы глюкозы обладают весьма широким спектром фармакотерапевтического действия. Их назначают в целях дезинтоксикации и гемодилюции, коррекции обезвоживания и дегидратации. Механизм дезинтоксикационного действия основан па превращении глюкозы в глюкуроновую кислоту. Тем самым стимулируется процесс глюкуронидизации, т.е. связывания различных токсических веществ глюкуроновой кислотой путем образования парных соединений – глюкуронидов (примером является образование билирубинглюкуронидов). Осуществляется этот процесс в гепатоцитах. Под влиянием инфузии раствора глюкозы в печени активизируются и другие дезинтоксикационные механизмы. Это, по всей видимости, связано со стимуляцией отложения гликогена в печени. Глюкоза – легкоусвояемый питательный материал, важный источник энергии, стимулирующий окислительно-восстановительные процессы в организме, усиливающий диурез. При введении в сосудистое русло глюкоза быстро покидает его. Поэтому практически не может использоваться в качестве средства гемодинамического действия. Реологический эффект глюкозы также весьма незначительный: ее растворы не могут обеспечить нормализацию нарушений микроциркуляции. Поэтому при острой сосудистой недостаточности они самостоятельного значения не имеют и могут быть использованы лишь в сочетании с плазмозамещающими жидкостями.

Экспериментальная часть

N-винилпирролидон

М=115, 15

Т_пл=286, 5К

d⁴₂₀=1, 046г/см³

n_d²⁰=1, 5126

Прозрачная бесцветная негорючая жидкость. Смешивается с водой и рядом органических растворителей.

N-Винилпирролидон очищали перегонкой в вакууме при 363 К и давлении 14 мм рт. ст.

Меркаптоуксусная кислота

М=92, 11

Т_пл=257К

Т_кип=369К

d⁴₂₀=1, 325г/см³

n_d²⁰=1, 505

Бесцветная тяжелая жидкость, смешивается с водой и рядом органических растворителей.

Использовался реактив фирмы «Sigma».

Н-Октиламин

М=129, 25 C₈H₁₈NH₂

Т_пл=272К

Т_кип= 452.6К

Бесцветная жидкость. Плохо растворим в воде; не растворим в абсолютном спирте, эфире, ацетоне.

В работе использовался реактив фирмы «Sigma».

Дициклогексилкарбодиимид

М=206, 33

Т_пл=308К

Т_кип=396К

Белое кристаллическое вещество чувствительное к влаге.

В работе использовался реактив фирмы «Sigma».

Хлорацетамид (ХАА)

М=94, 15 t_пл.=392-393К; t_разл.=498К; d₄²⁰=1, 53 г/см³; n_d²⁰=1, 23

Cl-CH₂-CONH₂

Растворяется в воде, спирте, эфире. В работе был использован продукт фирмы «Sigma» без дополнительной очистки.

Натрий

М=23 Na

Т_пл=370, 9К

Т_кип=1159К

Натрий — серебристо-белый металл, в тонких слоях с фиолетовым оттенком, пластичен, даже мягок (легко режется ножом), свежий срез натрия блестит.

В работе использовался реактив фирмы «Sigma».

Едкий натр

М=40 NaOH

Т_пл=595К

Т_кип=1651К

Белое кристаллическое вещество, растворяется в воде, этаноле, метаноле. В работе использовался реактив фирмы «Sigma».

B-аланин

М=89, 09 t_пл_.=480К

NH₂-(CH₂)₂-COOH

b-аланин представляет собой бесцветные кристаллы; хорошо растворимы в воде, плохо в этиловом спирте, практически не растворяются в диэтиловом эфире и хлороформе; хорошо кристаллизуются из этанола. В работе были использованы аминокислота фирмы «Sigma», очищенная перекристаллизацией из вводно-спиртового раствора.

Растворители

В работе использовались растворители марки «ч.д.а.», дополнительной очистки не подвергались.

Этиловый спирт

М=46, 07

Т_кип=351, 39К

d⁴₂₀=0, 79356г/см³

n_d²⁰=1, 3611

Бесцветная, легковоспламеняющаяся, легко подвижная жидкость с характерным запахом. Смешивается в любых соотношениях с водой, спиртами, эфиром, глицерином, бензином и другими органическими растворителями.

В работе был использован растворитель отечественного производства.

Диэтиловый эфир

М=74, 12

Т_кип=307, 5К

d⁴₂₀=0, 713г/см³

n_d²⁰=1, 353

Бесцветная, очень летучая жидкость. Практически не смешивается с водой. Легко воспламеняется, с воздухом образует взрывоопасные смеси. При стоянии на воздухе и свету, может образовывать перекиси, которые также являются взрывоопасными.

В работе был использован растворитель отечественного производства.

Диоксан

М=88

Т_кип=374, 3К

d⁴₂₀=1, 0337г/см³

n_d²⁰=1, 4224

Бесцветная, легковоспламеняющаяся жидкость с характерным запахом. Смешивается с водой, спиртами, органическими растворителями.

В работе был использован растворитель отечественного производства.

Хлороформ

М=119, 5

Т_кип=334, 15К CHCl₃

d⁴₂₀=1, 488г/см³

n_d²⁰=1, 4455

Бесцветная подвижная жидкость с характерным сладковатым запахом. Смешивается с большинством органических растворителей, практически не смешивается с водой. Хлороформ негорюч, не образует взрывоопасных смесей.

В работе был использован растворитель отечественного производства.

Изопропанол

М=60, 09 (CH₃)₂CHOH

Т_кип=335, 4К

d⁴₂₀=0, 7851г/см³

n_d²⁰=1, 3776

Безцветная жидкость с характерным запахом. Смешивается с водой, другими спиртами, глицерином.

В работе был использован растворитель отечественного производства.

Методы.

Паровая осмометрия.

Данный метод позволяет определить молекулярную массу полимера по отношению давления паров раствора полимера к давлению паров чистого растворителя. Измерения среднечисленной молекулярной массы полимеров методом паровой осмометрии проводили на осмометре «Knauer» (Германия).

Биологические исследования.

Обсуждение результатов

В условиях проведения полимераналогичного превращения вода конкурирует с аминной группой аминокислоты в реакции с оксирановым циклом полимера. Так как вода обладает менее основными свойствами по сравнению с аминной группой, то эпоксидная группа преимущественно взаимодействует с аминной группой аминокислоты и незначительно с водой.

Выводы

1. Путём проведения радикальной полимеризации N винилпирролидона в присутствии меркаптоуксусной кислоты с последующим введением концевого длинноцепного алифатического радикала, синтезированы амфифильные полимеры, содержащие одну концевую гидрофобную группу.

2. Изучено влияние количества вводимого передатчика цепи (меркаптоуксуная кислота) на молекулярную массу и выход образующихся полимеров.

3. Получены амфифильные полимеры N-винилпирролидона, содержащие в боковой цепи звенья β -аланина (на основе образца, имеющего молекулярную массу 8 000) с использованием модифицированной реакции Дарзана в результате которой могут быть введены боковые эпоксидные группы, а затем взаимодействием с аминокислотами – боковые аминокислотные группировки.

4. Показано, что поли-N-винилпирролидон с боковыми аминокислотными группами обладает собственной биологической активность в качестве компонента кровезаменителя дезинтоксикационного действия.

Список литературы

1. Халатур П.Г. Самоорганизация полимеров. // Соросовский образовательный журнал, 2001, Т.7, № 41, С.36-43.

2. Alexandris P. Amphiphilic copolymers and their applications. // Curr. Opin. Colloid Interface Sci., 1996, V.1, № 4, P.490-501.

[3]. McCormick C.L., Bock J., Schulz D.N. Water-soluble polymers. // Encycl. Polym. Sci., 1989, V.17, P.730-784.

[4]. Cakmak I. A review of poly(ethylene oxide)-based block copolymers. // Macromol. Rep., 1995, V.32, № 1, P.1113-1122.

[5]. Schmolka I.R. Polyalkylene oxide block copolymers. // In Nonionic Surfactants // Surfactant science series, 1967, V.1, P.300-371.

[6]. Whitmarsh R.H. Synthesis and chemical modification of polyoxyalkylene block copolymers. // Surfactant Sci. Ser., 1996, V.60, P.1-30.

[7]. Riess G. Micellization of block copolymers. // Prog. Polym. Sci., 2003, V.28, № 7, P.1107-1170.

[8]. Yasugi K., Nagasaki Y., Kato M., Kataoka K. Preparation and characterization of polymer micelles from poly(ethylene glycol)-poly(lactide) block copolymers as potential drug carrier. // J. Controll. Rel., 1999, V.62, № 1-2, P.89-100.

[9]. Kataoka K., Matsumoto Т., Yokoyama M., Okano Т., Sakurai Y., Fukushima S., Okamoto K., Kwon G.S. Doxombicin-loaded poly(ethylene glycol)-poly (benzyl aspartate) copolymer micelles: their pharmaceutical characteristics and biological significance. // J. Controll. Rel., 2000, V.64, № 1-3, P.143-153.

[10]. Allen C, Han J., Yu Y., Maysinger D., Eisenberg A. Polycaprolactone-b-poly(ethylene oxide) copolymer micelles as a delivery vehicle for dihydrotestosterone. // J. Controll. Rel., 2000, V.63, № 3, P.275-286.

12 3 4 5 6 7 Следующая ⇒