Возможность использования поли-N-винилпирролидона с иммобилизованными звеньями b-аланина в качестве кровезаменителя дезинтоксикационного действия.

⇐ ПредыдущаяСтр 7 из 7

В клинической токсикологии отравления тетрахлорметаном (ССL₄) встречаются довольно часто, пациенты с данной патологией составляют до 60% всех печеночных токсикологических больных. Гепатоксические поражения под воздействием четыреххлористого углерода (тетрахлорметана) сопровождаются прогрессированием некротических изменений.

Внутривенная инфузия разработанных средств в дозе 5 мг/кг массы купирует развитие гепатотоксического поражения, вызванного ССL₄ и других холестатических поражений, снимает эндогенную интоксикацию, показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активирует ферментысистемы АОС.

Первая серия - раствор № 1. Новый биологически активный полимерный комплекс (3%) - 5 животных.

Вторая серия - раствор № 2. Биологически активное вещество (3%) в изотоническом растворе - 5 животных.

Третья серия - раствор № 3. Красгемодез (аналог Неогемодеза) - 5 животных.

Четвертая серия - контрольная группа. Интоксикация без лечения. - 5

животных.

Пятая серия - интактные животные - 4 животных.

Введение крысам тетрахлорметана вызывало тяжелое нарушение функции печени и привело к гибели 50%животных. Под воздействием новых кровезаменителей привело к снижению летальности. В 1гр-6%, 2гр-10%, 3гр-16%.

Одним из показателей поражения печени является увеличение активности АЛТ и АСТ в сыворотке крови, свидетельствующее о развитии цитолитического синдрома.

После введения тетрахлорметана наблюдалось развитие цитолиза (повышение в сыворотке крови крыс АЛТ и АСТ в 13, 1 и 12, 75 раз, соответственно) и холестаза (увеличение общего билирубина в 2, 5 и прямого в 4, 1раза) Табл.2.

Таблица 2.Изменение биохимических показателей до и после лечения

Внутривенное введение кровезаменителя №1 один раз в сутки в течение пяти дней приводило к снижению общего и прямого билирубина в 2 раза и 1, 5 соответственно контрольной группы. После введения кровезаменителя № 1 происходило снижение АЛТ в 3.75 раз, a ACT в 3, 47 раза. Показатели эндогенной интоксикации снижались в плазме СМ в 2.1 раза, олигопептиды в 1, 6, индекс токсемии (ИТ) в 3, 6 раз. индекс интоксикации (ИИ) в 2 раза, в эритроцитах СМ - в 1, 2, ИТ - в 1, 4 раза. Использование кровезаменителя № 1 приводит к вымыванию токсических метаболитов нарушенного обмена веществ. Показатели ПОЛ после введения кровезаменителя № 1 снизились. Так, уровень диеновых кетонов, диеновых коньюгатов и МДА в плазме крови достоверно снижались в 1, 5, 2 и 1, 6 раз, соответственно относительно значений животных нелеченной группы. Причем они были ниже, чем после введения кровезаменителя № 2 и красгемодеза. Происходила активация СОД, ГПО и каталазы в эритроцитах в 1, 7, 2.3 и 1, 3 раза относительно группы животных с интоксикацией.

Таким образом, дезинтоксикационная терапия интоксикации вызванной тетрахлорметаном, новыми кровезаменителями влияла на структурно-функциональные параметры печени, что проявлялось замедлением процесса цитолиза, холестаза. Введение кровезаменителей № 1 и № 2, по сравнению с Красгемодезом, существенно снижало эндогенную интоксикацию. Отмечалось снижение выраженности гиперлипоперокендацин и некоторой активации ферментов АОС. Применение кровезаменителей сказывалось на восстановлении детоксицирующей функции печени, что проявлялось ускорением метаболизма гексенала и СМ, что приводило к уменьшению явлений эндогенной интоксикации.

Действие кровезаменителя №1 проявилось более четко, что позволяет его рекомендовать в качестве дезонтаксикационного препарата при интоксикации.

Выводы

1. Путём проведения радикальной полимеризации N винилпирролидона в присутствии меркаптоуксусной кислоты с последующим введением концевого длинноцепного алифатического радикала, синтезированы амфифильные полимеры, содержащие одну концевую гидрофобную группу.

2. Изучено влияние количества вводимого передатчика цепи (меркаптоуксуная кислота) на молекулярную массу и выход образующихся полимеров.

3. Получены амфифильные полимеры N-винилпирролидона, содержащие в боковой цепи звенья β -аланина (на основе образца, имеющего молекулярную массу 8 000) с использованием модифицированной реакции Дарзана в результате которой могут быть введены боковые эпоксидные группы, а затем взаимодействием с аминокислотами – боковые аминокислотные группировки.

4. Показано, что поли-N-винилпирролидон с боковыми аминокислотными группами обладает собственной биологической активность в качестве компонента кровезаменителя дезинтоксикационного действия.

Список литературы

1. Халатур П.Г. Самоорганизация полимеров. // Соросовский образовательный журнал, 2001, Т.7, № 41, С.36-43.

2. Alexandris P. Amphiphilic copolymers and their applications. // Curr. Opin. Colloid Interface Sci., 1996, V.1, № 4, P.490-501.

[3]. McCormick C.L., Bock J., Schulz D.N. Water-soluble polymers. // Encycl. Polym. Sci., 1989, V.17, P.730-784.

[4]. Cakmak I. A review of poly(ethylene oxide)-based block copolymers. // Macromol. Rep., 1995, V.32, № 1, P.1113-1122.

[5]. Schmolka I.R. Polyalkylene oxide block copolymers. // In Nonionic Surfactants // Surfactant science series, 1967, V.1, P.300-371.

[6]. Whitmarsh R.H. Synthesis and chemical modification of polyoxyalkylene block copolymers. // Surfactant Sci. Ser., 1996, V.60, P.1-30.

[7]. Riess G. Micellization of block copolymers. // Prog. Polym. Sci., 2003, V.28, № 7, P.1107-1170.

[8]. Yasugi K., Nagasaki Y., Kato M., Kataoka K. Preparation and characterization of polymer micelles from poly(ethylene glycol)-poly(lactide) block copolymers as potential drug carrier. // J. Controll. Rel., 1999, V.62, № 1-2, P.89-100.

[9]. Kataoka K., Matsumoto Т., Yokoyama M., Okano Т., Sakurai Y., Fukushima S., Okamoto K., Kwon G.S. Doxombicin-loaded poly(ethylene glycol)-poly (benzyl aspartate) copolymer micelles: their pharmaceutical characteristics and biological significance. // J. Controll. Rel., 2000, V.64, № 1-3, P.143-153.

[10]. Allen C, Han J., Yu Y., Maysinger D., Eisenberg A. Polycaprolactone-b-poly(ethylene oxide) copolymer micelles as a delivery vehicle for dihydrotestosterone. // J. Controll. Rel., 2000, V.63, № 3, P.275-286.

[11]. Kabanov A.V., Nazarova I.R., Astafieva I.V., Batrakova E.V., Alakhov V.Yu., Yaroslavov A.A., Kabanov V.A. Micelle formation and solubilization of fluorescent probes in poly(oxyethylene-b-oxypropylene-b-oxyethylene) solutions. // Macromolecules, 1995, V.28, № 7, P.2303-2314.

[12]. Klibanov A.L., Maruyama K., Torchilin V.P., Huang L. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes. // FEBS Lett., 1990, V.268, № 1, P.235-238.

[13]. Кусков А.Н., Штильман М.И., Тсатсакис А.М., Торчилин В.П., Ямсков И.А. Синтез амфифильных полимеров поли-N-винил-пирролидона и акриламида различного строения. // Журнал прикладной химии, 2005, Т. 78, № 5, C.822-826.

[14]. Русанов А.И. Мицеллообразование в водных растворах поверхностно-активных веществ. СПб.: Химия, 1992. - 358 с.

[15]. Alexandridis P., Lindman B. Amphiphilic Block Copolymers: Self-Assembly and Applications. Elsevier: Amsterdam, 2000, 448p.

[16].Structure and Reactiviity in Reversed Micelles. Elsevier, Amsterdam, 1989. Ed. by M.P. Pileni. Ред. 2. XVIII. - 379 с.

[17].Eick H.F., Christen H. Stability of micelles in apolar media // J. Colloid Interface Sci., 1974, V.46, № 3, P.417.

[18].Christen H., Eick H. F.Monte-Carlo model of micelle formation.//. J. Phys. Chem., 1974, V.78, № 14, P.1423-27.

[19].Derecskei B., Derecskei-Kovacz A., Schelly Z.A. Atomic-Level Molecular Modeling of AOT Reverse Micelles. 1. The AOT Molecule in Water and Carbon Tetrachloride //. Langmuir, 1999, V.15, № 6, P.1981-1992.

[20]. Fustin C.A., Abetz V., Gohy J.F. Triblock terpolymer micelles: a personal outlook. // Eur. Phys. J., ASAP, 2005, № 2, P. 291 – 302.

[21]. Kotz J., Kosmella S., Beitz T. Self-assambled polyelectrolyte systems. // Prog. in Pol. Sci., 2001, V.26, № 8, P.1199-1232.

[22]. Мицеллообразование, солюбилизация и микроэмульсии. (Под ред. К. Миттела). М.: Мир, 1980. -600 с.

23. Кирш Ю.Э., Поли-N-винилпирролидон и другие поли-N-виниламиды: Синтез и физико-химические свойства. - М.: Наука, 1998. - 252 с.

24. Кирш Ю.Э., Соколова Л.В. Поливинилпирролидон и лекарственные композиции на его основе, способы их получения. // Хим.-фарм. журн. - 1983. - Т. 17. - № 6. - С. 711 - 721.

25. Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры. -С.‑ Петербург.: Гиппократ, 1993. - 263 с.

26. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. - М.: Химия, 1986. - 294 с.

27. Кирш Ю.Э., Карапутадзе Т.М. и др. // Открытия и изобрет. 1980, №30, с.138 (А.с. № 755800, СССР).

28. Патент №1513258, Великобритания, опубл. 1985.

29. Bü hler V. Polyvinylpyrrolidone excipients for pharmaceuticals. Povidone, crospovidone and copovidone. Springer – Verlag, Berlin, Heidelberg. 2005.

30. Pat. Brit. 1582692. Sulfonamide-trimethoprim solutions. Johnson O.W. – Из фонда ВПТБ, МКИ А 6 IК 31/42, 15.07.1976-14.01.1981.

31. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2007. – 1206с.

32. Киселев А.Е., Розенберг Г.Я., Васильев П.С., Гроздев Д.Я., Аграненко В.А., Фром А.А. Кровезаменители. В кн.: «Справочник по кровезаменителям и препаратам крови», Москва, 1969, с. 3-41.

33. Pat. Brit. 1520197. Stable antibiotic compositions. Из фонда ВПТБ, МКИ А 61К 31/65, 02.01.1976 – 02.08.1978.

34. Pat. US 3557280. Stable solutions of oxytetracicline suitable parenteral and peroral administration and process of preparation. Weber H.A., Molenaar A.R. – Из фондов ВПТБ, НКИ 434-80, МКИ А 61К 31.05.1966 – 26.05.1967.

35.Pat. Brit. 1508601. Oxytetracicline solution. Haughey E., Paisley J.N. - Из фонда ВПТБ, МКИ А 61 К 31/65, 19.09.1974 – 26.04. 1976.

36.Pat. Brit. 1588601. Oxytetracicline compositions. Haughey E., Paisley J.N. - Из фонда ВПТБ, МКИ А 61 К 31/65, 16.09.1976 – 01.07. 1981.

37.Pat. Brit. 1496981. Anti-septic anti-adhesion composition.

38.Gilmore O.J.A., Houang C.T., Reid C., Shaw E.J. Effect of noxythiolin оп experimental peritonotis. – Postgrad. Med. J., 1978, v. 45, p.33-35.

39.Рабинович И.М. Применение полимеров в медицине. – Л.: Медицина, 1972, 177 с.

40. Патент №1268391, Германия, опубл. 1960.

41. Ушаков С.Н. Синтетические полимеры лекарственного назначения. - Л.: Медицина, 1972. - 192 с.

42. Жоров Б.И., Жоров И.С. Борьба с болью, болеутоление. – Сов. медицина, 1974, № 10, с. 49-52.

43. Hurwitz E., Biopolymers, 1983, v. 22, No 11, p. 557-567.

44. Киселева А.А. Изучение биологических своиств фракций ПВП различного молекулярного веса. – Материалы 8-й конференции молодых научных сотрудников Центрального института гематологии и переливания крови. М., 1972, с. 27-28.

45.Суздалева В.В., Видавская Г.М. Распределение и динамика выделения медицинских препаратов низкомолекулярного поливинилпирролидона (ПВП). – Материалы II Республиканского съезда гематологов, Минск, 1973, с. 267-268.

46.Hespo W., Moier A.A., Blankuster J.I. Excrotion and distribution studies in rate two forms of 14-carbon- laballed polyvinylpirrolidone with relatively low mean molecular weight after intervenous administration, - Arch. Forsch., 1977, 27, N 6, p. 1158-1162.

47.Christensen M., Johansen P., Hau C. Storage polyvinylpirrolidone in tissues following long-term treatment with a PVP-containing vasopresin –preparation. – Acta Med. Scand., 1978, v.204, N 4, p.295-298.

48.Reshe-Nielsen N., Bojsen-Muller M., Verner M., Hansen J.C. Polyvinylpirrolidone-storage disease light microscopial, ultrastructural and chemical verification. – Acta Path. Microbiol. Scand., Sect.A, 1975, v. 84, N 5, p. 397-405.

49. Кознер В.Б., Ярочкин В.С. - Бюллетень Сибирсого отделения АМН СССР. 1986 г., N 3, с. 83-87.

50. Шабалин В.Н., Кочетопов Н.И. - Гематология и трансфузиология. 1985 г., т.30, N2, с.3-4.

51. Савельев О.Н., Зиновьев Ю.В. - Медицинский реферативный журнал. раздел 18, 1987 г., N 2, с. 17-24.

52. Вязова Е.П., Ажигирова М.А. - Химико-фармацевтический журнал, 1989 г., т. 23, N 6, с. 645-649.

53. Иванов К.П. - Гематология и трансфузиология. 1992 г., т. 37, N 2, с. 26-29.

54. Uchida T., Matsuda S. - Acta haematol. jap., 1986, 49, N 6, 1202-1227.

55. Ажигирова М.А., Вязова Е.П. - Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993 г., т. 115, N 4, с.364-366.

56. Седова А.А., Питовская Н.Н. - Медицинский реферативный журнал, раздел 18, 1987 г., N 5.

57. Hartman F., Plauth M. - Infusions therapie. 1987, 14, N 4, 185-188.

58.Терешина Е.В., Дорошина Н.Н. - Химико-фармацевтический журнал, 1990 г., т. 20, N 7, с. 16-18.

59. Pristoupil T.I., Fricona H. - Cas. Lek. ces., 1986, 125, N 37, 1147-1153.

60.Панченко С.М., Адгонин Н.И. - Гематология и трансфузиология. 1988 г., т. 33, N5, с.29-31.

61.Матвиенко В.П., Гусенова Ф.М. - Гематология и трансфузиология. 1983 г., т. 28, N 4, с. 38-41.

62. Образцов В.В., Гриманова А.Ю. - Биохимия. 1992 г., т57, вып. 7, с. 1011-1020.

63. Lane T.A., Krukonis V. - Trancfusion. 1988, 28, N 4, 375-378.

64. Devarajan R., Arunachalam V., Kumaraswamy M., Tajuddin I., Joghee T. Darsen’s glycidic ester condensation reaction on poly(N-vinylpyrrolidone).//J. Of appl. Polym. Sci.-1992.-V. 44.-p. 1473-1475.

65. Панарин Е.Ф. Основные типы и принципы синтеза биологически активных полимеров. // Синтез, структура и свойства полимеров. - 1990. - Т. 13. - С. 187 – 198.

⇐ Предыдущая 1 2 3 4 5 67