Молекулярно-генетические механизмы

⇐ ПредыдущаяСтр 2 из 4Следующая ⇒

Шелдон в своей классической монографии [65] описал идиопатический гемохроматоз как врождённое нарушение обмена веществ. Открытие генетической связи гемохроматоза с антигенами HLA позволило установить, что наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу и что ген находится на хромосоме 6 [66]. Среди белого населения частота гомозиготности (заболевание) составляет 0, 3%, частота гетерозиготного носительства — 8-10% [66].

Генетическая связь с HLA-A устойчива, частота рекомбинации составляет 0, 01 (1%) [66]. Поэтому вначале дефектный ген, регулирующий всасывание железа, искали в области расположения гена HLA-A (рис. 21-1), однако там он не был обнаружен. Методы молекулярной генетики позволили получить участки ДНК, расположенные ближе к теломере, и выявить новые полиморфные маркёры. Исследование неравновесности сцепления с использованием этих маркёров показало связь гемохроматоза с D₆S₁₀₅ [33, 74] и D₆S₁₂₆₀ [59] (см. рис. 21-1). Дальнейшие исследования в этом направлении и анализ гаплотипов позволяют считать, что ген расположен между D₆S₂₂₃₈ и D₆S₂₂₄₁, на 3—4 мегабазы от HLA-A в направлении к теломере. При тщательном поиске на участке длиной 250 килобаз, расположенном между этими маркёрами, был выявлен новый ген, обозначенный как HLA-H. Мутация этого гена (Цис282Тир) встречается в хромосомах больных гемохроматозом в 85% случаев, в то время как в контрольных хромосомах её частота составила 3% [26]. 83% больных с гемохроматозом оказались гомозиготами по этой мутации.

Предполагаемый ген гемохроматоза гомологичен HLA, и мутация, по-видимому, затрагивает функционально важную область. Тем не менее ещё предстоит изучить кодируемый этим геном белок, его роль в обмене железа и таким образом подтвер-

Рис. 21-1. Расположение дефектного гена при гемохроматозе на коротком плече хромосомы 6 (по данным анализа сцепления и анализа гаплотипов). По данным позиционного клонирования, этим геном, возможно, является HLA-H [26]. CEN — центромера; TEL — теломера.

дить, что этот ген является геном гемохроматоза. Ранее связь между антигенами HLA и обменом железа была доказана только у мышей с недостаточностью b₂-микроглобулина [62], у которых железо накапливалось по неустановленному механизму в паренхиматозных органах.

Исследования показали, что примерно в 50% случаев хромосомы с дефектным геном, обусловливающим гемохроматоз, содержат между HLA-A и D₆S₁₂₆₀ одинаковый набор маркерных аллелей, который редко обнаруживается у людей, не болеющих гемохроматозом. Он был назван родовым гаплотипом [34, 59]. Считается, что это гаплотип первого человека, заболевшего гемохроматозом, и что он содержит недавно описанный мутировавший ген. Сопоставление гаплотипа со степенью накопления железа показало, что родовой гаплотип сочетается с более тяжёлым избыточным отложением железа [17, 53]. Кроме того, результаты определения уровня железа позволяют считать, что гетерозиготы могут быть защищены от дефицита железа [17]. Это может обеспечивать большую выживаемость и позволяет объяснить, почему гемохроматоз является одним из самых распространённых заболеваний, связанных с мутацией одного гена.

Поскольку гемохроматоз тесно связан с антигенами HLA, их серотипирование имеет значение для раннего (до накопления железа) выявления гемохроматоза у братьев и сестёр больного [11]. Однако в будущем анализ мутаций гена гемохроматоза заменит это исследование.

Гетерозиготы

У четверти гетерозигот выявляют небольшое повышение уровня железа в сыворотке, но не обнаруживают избыточного накопления железа или повреждения тканей [11]. Однако это может произойти, если гетерозиготы страдают и другими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена железа, например гемолитической анемией [41].

Патогенез

Патогенез ещё не изучен. Известно, что с момента рождения происходит усиленное всасывание железа в кишечнике, которое не соответствует запасам железа в организме. Всасывание «нормализуется» (оставаясь не соответствующим степени насыщения организма железом) лишь в тех случаях когда запасы железа достигают опасного уровня, при котором происходит повреждение тканей. После кровопусканий, которые уменьшают запасы железа, всасывание его в кишечнике вновь усиливается [72].

Механизм контроля за всасыванием железа неизвестен, так же как и дефект, лежащий в основе наследственного гемохроматоза. Существование специфического переносчика железа на мембране микроворсинок и его роль в нарушении всасывания окончательно не доказаны. Неясно, происходит ли регуляция всасывания железа непосредственно клетками слизистой оболочки кишечника (с помощью неизвестного ещё механизма) или она осуществляется посредством сигналов, поступающих из печени, костного мозга или клеток ретикулоэндотелиальной системы. Тем не менее известно, что при наследственном гемохроматозе в двенадцатиперстной кишке снижается уровень мРНК и синтез белка ферритина [50], что напоминает реакцию клеток на дефицит железа [40].

До настоящего времени при наследственном гемохроматозе не выявлено каких-либо нарушений строения ферритина или трансферрина. Однако установлено нарушение процесса блокирования рецепторов к трансферрину в двенадцатиперстной кишке (но не в печени) [40, 64]. Дефектный ген расположен на хромосоме 6, что позволяет исключить первичный дефект субъединиц ферритина, экспрессируемых генами, расположенными на хромосоме 11 (субъединица Н) и 19 (субъединица L), трансферрина и его рецептора, экспрессируемых генами на хромосоме 3, и регуляторного белка, ген которого локализуется на хромосоме 9. Если будет доказано, что ген, расположенный на хромосоме 6, ответствен за возникновение гемохроматоза, описание кодируемого им белка позволит по-новому взглянуть на регуляцию обмена железа.

Патоморфология

Где бы ни откладывалось железо, оно вызывает реакцию ткани в виде фиброза.

В печени на ранних стадиях может отмечаться только фиброз портальных зон с отложением железа в перипортальных гепатоцитах и, в меньшей степени, в клетках Купффера. Затем фиброзные септы окружают группы долек и узлов неправильной формы (картина, напоминающая лист падуба). Архитектоника печени частично сохранена, хотя в итоге развивается крупноузловой цирроз (рис. 21-2). Жировые изменения нехарактерны, содержание гликогена в гепатоцитах нормальное.

У больных циррозом печени с наличием в ней участков, не содержащих железа, повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [20].

В поджелудочной железе выявляются фиброз и дегенерация паренхимы с отложениями железа в ацинарных клетках, макрофагах, островках Лангерханса и в фиброзной ткани.

Выраженные изменения развиваются в мышце сердца, в волокнах которой отмечаются скопления железосодержащего пигмента. Дегенерация волокон

Рис. 21-2. Цирроз печени при наследственном гемохроматозе. Гепатоциты насыщены железосодержащим пигментом, окрашивающимся в голубой цвет. Фиброзная ткань также инфильтрирована железом. Стрелками указаны портальные тракты. Окраска по Перлсу, х13. См. также цветную иллюстрацию на с. 782.

нехарактерна, часто наблюдается склерозирование коронарных артерий.

В селезёнке, костном мозге и эпителии двенадцатиперстной кишки отложения железа выявить не удаётся. Оно отсутствует обычно в головном мозге и нервной ткани.

Атрофия эпидермиса может вызвать значительное истончение кожи. Волосяные фолликулы и сальные железы не выражены. Характерно повышение содержания меланина в базальном слое. В эпидермисе железо обычно отсутствует, но обнаруживается в его глубоких слоях, особенно в базальном.

Отложение железа и фиброз выявляются в эндокринных железах, в том числе в коре надпочечников, передней доле гипофиза и в щитовидной железе.

Яички имеют небольшие размеры и мягкую консистенцию. В них отмечаются атрофия зародышевого эпителия без отложения железа, интерстициальный фиброз, в стенках капилляров обнаруживается железо.

Связь с алкоголизмом

Алкоголизм часто встречается у больных с клиническими проявлениями гемохроматоза, но редко—у родственников с бессимптомным течением болезни [71]. Злоупотребление алкоголем может ускорить накопление железа у лиц, генетически предрасположенных к гемохроматозу. У больных с гемохроматозом употребление алкоголя утяжеляет поражение печени [2]. В эксперименте при алкогольном поражении печени добавление железа к пище приводило к циррозу [69].

Клинические проявления

Гемохроматоз обычно развивается у мужчин среднего возраста (рис. 21-3).

Классическая картина: вялость, апатия, пигментация кожи, увеличение печени, снижение половой активности, выпадение волос в местах вторичного оволосения, часто сахарный диабет.

О возможности гемохроматоза следует думать во всех случаях бессимптомной гепатомегалии у мужчины с практически нормальными биохимическими показателями функции печени. Учитывая высокую частоту гетерозигот в популяции, полагаем, что заболевание развивается чаще, чем его диагностируют. От момента появления первых симптомов до установления диагноза проходит в среднем 5—8 лет [1].

Клинические проявления гемохроматоза у мужчин встречаются в 10 раз чаще, чем у женщин [27, 65]. Избыток железа у женщин удаляется при менструациях и беременности. У женщин с гемохроматозом менструации обычно (но не всегда) [39] отсутствуют или они скудные, либо в анамнезе имеются указания на гистерэктомию или длительную (в течение многих лет) постменопаузу. Опи-

Рис. 21-3. Пигментация кожи, выпадение волос в местах вторичного оволосения, атрофия наружных половых органов и увеличение печени у мужчины с гемохроматозом.

саны наблюдения семейного гемохроматоза, в которых у 2 женщин, принадлежавших к разным поколениям, сохранялись менструации [39]. Описан также семейный ювенильный гемохроматоз [37, 47]. У мужчин заболевание клинически проявляется в более молодом возрасте, чем у женщин.

Гемохроматоз редко удаётся диагностировать у больных моложе 20 лет, чаще всего его выявляют в возрасте от 40 до 60 лет. У детей заболевание протекает более остро и проявляется пигментацией кожи, эндокринными нарушениями и поражением сердца [47].

Грифельно-серая пигментация наиболее выражена в подмышечных областях, в паху, на наружных половых органах, на старых рубцах и открытых частях тела. Она может появляться во рту. Такая пигментация обусловлена повышенным содержанием меланина в базальном слое и его просвечиванием через атрофичные поверхностные слои эпидермиса. Кожа истончена, сухая и блестящая, как при евнухоидизме.

Изменения печени

Печень увеличена и уплотнена. В 37% случаев отмечаются боли в животе, обычно тупые, сопровождающиеся болезненностью печени [27]. Однако боль иногда настолько интенсивна, что симулирует острый живот и может сопровождаться коллапсом и приводить к внезапной смерти. Механизм таких клинических проявлений неясен. Определённую роль приписывают высвобождению из печени ферритина, который обладает вазоактивными свойствами.

Признаки печёночно-клеточной недостаточности обычно отсутствуют, асцит встречается редко. Селезёнку удается пропальпировать, но она редко достигает значительных размеров. Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода наблюдается нечасто.

Первичный рак печени развивается у 15—30% больных циррозом [21, 27, 42]. Он может быть диагностирован при первых клинических проявлениях заболевания, особенно у пожилых больных. Его следует заподозрить при ухудшении состояния больного, сопровождающемся быстрым увеличением печени, болями в животе и асцитом. Возможно повышение уровня сывороточного a-фетопротеина.

Эндокринные нарушения

Примерно у двух третей больных развиваются клинические проявления диабета [23], который может осложняться нефропатией, невропатией, поражением периферических сосудов и пролиферативной ретинопатией [23]. У одних больных диабет легко поддаётся лечению, у других даже большие дозы инсулина не дают эффекта. Развитию диабета могут способствовать наследственная предрасположенность, цирроз печени, который ведёт к нарушению толерантности к глюкозе, прямое повреждение поджелудочной железы отложениями железа.

Примерно у двух третей больных наблюдается нарушение функции гипофиза разной степени выраженности. Это может быть вызвано отложением железа в передней доле гипофиза и не зависеть от тяжести поражения печени или степени нарушения обмена железа. Избирательно поражаются клетки, вырабатывающие гонадотропные гормоны, что проявляется в снижении базального уровня пролактина и лютеинизирующего гормона в сыворотке и сниженной реакции на введение тиро- и гонадолиберина [70] и приём кломифена. Недостаточность гонадотропной функции гипофиза приводит к атрофии яичек, импотенции, потере либидо, атрофии кожи и выпадению волос в местах вторичного оволосения. Уровень тестостерона при введении гонадотропинов повышается, что свидетельствует о сохранной чувствительности яичек к этим гормонам.

Реже встречается пангипопитуитаризм с гипотиреозом и недостаточностью коры надпочечников.

Поражение сердца

Изменения на ЭКГ в момент установления диагноза наблюдаются у 88% больных с наследственным гемохроматозом [42]. Иногда, особенно у больных молодого возраста, заболевание может впервые проявиться признаками сердечной недостаточности. Поражение сердца характеризуется прогрессирующей недостаточностью правых отделов, нарушениями ритма, иногда приводит к внезапной смерти. Оно может напоминать констриктивный перикардит или кардиомиопатию. Сердце часто имеет шаровидную форму. «Железное сердце» — слабое сердце.

Нарушение функции сердца связано в основном с отложением железа в миокарде и проводящей системе.

Артропатия

Примерно у двух третей больных развивается характерная артропатия, поражающая пястно-фаланговые суставы. Могут поражаться также тазобедренные и лучезапястные суставы [24]. Артропатия может быть первым проявлением гемохроматоза и обусловлена острым синовитом, вызванным отложением кристаллов пирофосфата кальция. При рентгенологическом исследовании выявляют картину гипертрофического остеоартрита [3], хондрокальциноз менисков и суставных хрящей (рис. 21-4).

Рис. 21-4. Наследственный гемохроматоз. На рентгенограмме коленного сустава виден хондрокальциноз менисков и суставных хрящей.

⇐ Предыдущая 123 4 Следующая ⇒