Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии


Молекулярно-генетические механизмы



 

Шелдон в своей классической монографии [65] описал идиопатический гемохроматоз как врож­дённое нарушение обмена веществ. Открытие ге­нетической связи гемохроматоза с антигенами HLA позволило установить, что наследование происхо­дит по аутосомно-рецессивному типу и что ген находится на хромосоме 6 [66]. Среди белого на­селения частота гомозиготности (заболевание) со­ставляет 0, 3%, частота гетерозиготного носитель­ства — 8-10% [66].

Генетическая связь с HLA-A устойчива, частота рекомбинации составляет 0, 01 (1%) [66]. Поэтому вначале дефектный ген, регулирующий всасыва­ние железа, искали в области расположения гена HLA-A (рис. 21-1), однако там он не был обнару­жен. Методы молекулярной генетики позволили получить участки ДНК, расположенные ближе к теломере, и выявить новые полиморфные маркё­ры. Исследование неравновесности сцепления с использованием этих маркёров показало связь ге­мохроматоза с D6S105 [33, 74] и D6S1260 [59] (см. рис. 21-1). Дальнейшие исследования в этом направле­нии и анализ гаплотипов позволяют считать, что ген расположен между D6S2238 и D6S2241, на 3—4 мегабазы от HLA-A в направлении к теломере. При тщательном поиске на участке длиной 250 килобаз, расположенном между этими маркёрами, был вы­явлен новый ген, обозначенный как HLA-H. Мута­ция этого гена (Цис282Тир) встречается в хромосо­мах больных гемохроматозом в 85% случаев, в то время как в контрольных хромосомах её частота составила 3% [26]. 83% больных с гемохроматозом оказались гомозиготами по этой мутации.

Предполагаемый ген гемохроматоза гомологичен HLA, и мутация, по-видимому, затрагивает функ­ционально важную область. Тем не менее ещё пред­стоит изучить кодируемый этим геном белок, его роль в обмене железа и таким образом подтвер-

 

 

Рис. 21-1. Расположение дефектного гена при гемохроматозе на коротком плече хромосомы 6 (по данным анализа сцеп­ления и анализа гаплотипов). По данным позиционного клонирования, этим ге­ном, возможно, является HLA-H [26]. CEN — центромера; TEL — теломера.

 

дить, что этот ген является геном гемохроматоза. Ранее связь между антигенами HLA и обменом железа была доказана только у мышей с недоста­точностью b2-микроглобулина [62], у которых же­лезо накапливалось по неустановленному механиз­му в паренхиматозных органах.

Исследования показали, что примерно в 50% слу­чаев хромосомы с дефектным геном, обусловлива­ющим гемохроматоз, содержат между HLA-A и D6S1260 одинаковый набор маркерных аллелей, ко­торый редко обнаруживается у людей, не болею­щих гемохроматозом. Он был назван родовым гап­лотипом [34, 59]. Считается, что это гаплотип пер­вого человека, заболевшего гемохроматозом, и что он содержит недавно описанный мутировавший ген. Сопоставление гаплотипа со степенью накопления железа показало, что родовой гаплотип сочетается с более тяжёлым избыточным отложением железа [17, 53]. Кроме того, результаты определения уров­ня железа позволяют считать, что гетерозиготы мо­гут быть защищены от дефицита железа [17]. Это может обеспечивать большую выживаемость и по­зволяет объяснить, почему гемохроматоз является одним из самых распространённых заболеваний, связанных с мутацией одного гена.

Поскольку гемохроматоз тесно связан с антиге­нами HLA, их серотипирование имеет значение для раннего (до накопления железа) выявления гемох­роматоза у братьев и сестёр больного [11]. Однако в будущем анализ мутаций гена гемохроматоза за­менит это исследование.

 

Гетерозиготы

 

У четверти гетерозигот выявляют небольшое по­вышение уровня железа в сыворотке, но не обнару­живают избыточного накопления железа или повреж­дения тканей [11]. Однако это может произойти, если гетерозиготы страдают и другими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена железа, например гемолитической анемией [41].

 

Патогенез

 

Патогенез ещё не изучен. Известно, что с мо­мента рождения происходит усиленное всасыва­ние железа в кишечнике, которое не соответствует запасам железа в организме. Всасывание «норма­лизуется» (оставаясь не соответствующим степени насыщения организма железом) лишь в тех случа­ях когда запасы железа достигают опасного уров­ня, при котором происходит повреждение тканей. После кровопусканий, которые уменьшают запа­сы железа, всасывание его в кишечнике вновь уси­ливается [72].

Механизм контроля за всасыванием железа не­известен, так же как и дефект, лежащий в основе наследственного гемохроматоза. Существование специфического переносчика железа на мембране микроворсинок и его роль в нарушении всасыва­ния окончательно не доказаны. Неясно, происхо­дит ли регуляция всасывания железа непосред­ственно клетками слизистой оболочки кишечника (с помощью неизвестного ещё механизма) или она осуществляется посредством сигналов, поступаю­щих из печени, костного мозга или клеток ретику­лоэндотелиальной системы. Тем не менее извест­но, что при наследственном гемохроматозе в две­надцатиперстной кишке снижается уровень мРНК и синтез белка ферритина [50], что напоминает реакцию клеток на дефицит железа [40].

До настоящего времени при наследственном ге­мохроматозе не выявлено каких-либо нарушений строения ферритина или трансферрина. Однако установлено нарушение процесса блокирования рецепторов к трансферрину в двенадцатиперстной кишке (но не в печени) [40, 64]. Дефектный ген расположен на хромосоме 6, что позволяет исклю­чить первичный дефект субъединиц ферритина, экспрессируемых генами, расположенными на хро­мосоме 11 (субъединица Н) и 19 (субъединица L), трансферрина и его рецептора, экспрессируемых генами на хромосоме 3, и регуляторного белка, ген которого локализуется на хромосоме 9. Если будет доказано, что ген, расположенный на хромосоме 6, ответствен за возникновение гемохроматоза, описание кодируемого им белка позволит по-но­вому взглянуть на регуляцию обмена железа.

 

Патоморфология

 

Где бы ни откладывалось железо, оно вызывает реакцию ткани в виде фиброза.

В печени на ранних стадиях может отмечаться только фиброз портальных зон с отложением желе­за в перипортальных гепатоцитах и, в меньшей сте­пени, в клетках Купффера. Затем фиброзные септы окружают группы долек и узлов неправильной фор­мы (картина, напоминающая лист падуба). Архи­тектоника печени частично сохранена, хотя в итоге развивается крупноузловой цирроз (рис. 21-2). Жи­ровые изменения нехарактерны, содержание гли­когена в гепатоцитах нормальное.

У больных циррозом печени с наличием в ней участков, не содержащих железа, повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [20].

В поджелудочной железе выявляются фиброз и дегенерация паренхимы с отложениями железа в ацинарных клетках, макрофагах, островках Лангерханса и в фиброзной ткани.

Выраженные изменения развиваются в мышце сердца, в волокнах которой отмечаются скопления железосодержащего пигмента. Дегенерация волокон

 

 

Рис. 21-2. Цирроз печени при наследственном гемохрома­тозе. Гепатоциты насыщены железосодержащим пигментом, окрашивающимся в голубой цвет. Фиброзная ткань также инфильтрирована железом. Стрелками указаны портальные тракты. Окраска по Перлсу, х13. См. также цветную иллюст­рацию на с. 782.

 

нехарактерна, часто наблюдается склерозирование коронарных артерий.

В селезёнке, костном мозге и эпителии двенад­цатиперстной кишки отложения железа выявить не удаётся. Оно отсутствует обычно в головном мозге и нервной ткани.

Атрофия эпидермиса может вызвать значитель­ное истончение кожи. Волосяные фолликулы и саль­ные железы не выражены. Характерно повышение содержания меланина в базальном слое. В эпидер­мисе железо обычно отсутствует, но обнаруживает­ся в его глубоких слоях, особенно в базальном.

Отложение железа и фиброз выявляются в эндок­ринных железах, в том числе в коре надпочечников, передней доле гипофиза и в щитовидной железе.

Яички имеют небольшие размеры и мягкую кон­систенцию. В них отмечаются атрофия зародыше­вого эпителия без отложения железа, интерстици­альный фиброз, в стенках капилляров обнаружи­вается железо.

 

Связь с алкоголизмом

 

Алкоголизм часто встречается у больных с кли­ническими проявлениями гемохроматоза, но ред­ко—у родственников с бессимптомным течением болезни [71]. Злоупотребление алкоголем может ускорить накопление железа у лиц, генетически предрасположенных к гемохроматозу. У больных с гемохроматозом употребление алкоголя утяже­ляет поражение печени [2]. В эксперименте при алкогольном поражении печени добавление желе­за к пище приводило к циррозу [69].

 

Клинические проявления

 

Гемохроматоз обычно развивается у мужчин среднего возраста (рис. 21-3).

Классическая картина: вялость, апатия, пигмен­тация кожи, увеличение печени, снижение поло­вой активности, выпадение волос в местах вторич­ного оволосения, часто сахарный диабет.

О возможности гемохроматоза следует думать во всех случаях бессимптомной гепатомегалии у муж­чины с практически нормальными биохимически­ми показателями функции печени. Учитывая вы­сокую частоту гетерозигот в популяции, полагаем, что заболевание развивается чаще, чем его диаг­ностируют. От момента появления первых симп­томов до установления диагноза проходит в сред­нем 5—8 лет [1].

Клинические проявления гемохроматоза у муж­чин встречаются в 10 раз чаще, чем у женщин [27, 65]. Избыток железа у женщин удаляется при мен­струациях и беременности. У женщин с гемохро­матозом менструации обычно (но не всегда) [39] отсутствуют или они скудные, либо в анамнезе имеются указания на гистерэктомию или длитель­ную (в течение многих лет) постменопаузу. Опи-

 

 

Рис. 21-3. Пигментация кожи, выпадение волос в местах вторичного оволосения, атрофия наружных половых орга­нов и увеличение печени у мужчины с гемохроматозом.

 

саны наблюдения семейного гемохроматоза, в ко­торых у 2 женщин, принадлежавших к разным по­колениям, сохранялись менструации [39]. Описан также семейный ювенильный гемохроматоз [37, 47]. У мужчин заболевание клинически проявляется в более молодом возрасте, чем у женщин.

Гемохроматоз редко удаётся диагностировать у больных моложе 20 лет, чаще всего его выявляют в возрасте от 40 до 60 лет. У детей заболевание протекает более остро и проявляется пигментаци­ей кожи, эндокринными нарушениями и пораже­нием сердца [47].

Грифельно-серая пигментация наиболее выраже­на в подмышечных областях, в паху, на наружных половых органах, на старых рубцах и открытых ча­стях тела. Она может появляться во рту. Такая пиг­ментация обусловлена повышенным содержанием меланина в базальном слое и его просвечиванием через атрофичные поверхностные слои эпидерми­са. Кожа истончена, сухая и блестящая, как при евнухоидизме.

 

Изменения печени

 

Печень увеличена и уплотнена. В 37% случаев отмечаются боли в животе, обычно тупые, сопро­вождающиеся болезненностью печени [27]. Одна­ко боль иногда настолько интенсивна, что симу­лирует острый живот и может сопровождаться кол­лапсом и приводить к внезапной смерти. Механизм таких клинических проявлений неясен. Определён­ную роль приписывают высвобождению из пече­ни ферритина, который обладает вазоактивными свойствами.

Признаки печёночно-клеточной недостаточнос­ти обычно отсутствуют, асцит встречается редко. Селезёнку удается пропальпировать, но она редко достигает значительных размеров. Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода наблюда­ется нечасто.

Первичный рак печени развивается у 15—30% боль­ных циррозом [21, 27, 42]. Он может быть диагнос­тирован при первых клинических проявлениях за­болевания, особенно у пожилых больных. Его сле­дует заподозрить при ухудшении состояния больного, сопровождающемся быстрым увеличени­ем печени, болями в животе и асцитом. Возможно повышение уровня сывороточного a-фетопротеина.

 

Эндокринные нарушения

 

Примерно у двух третей больных развиваются клинические проявления диабета [23], который может осложняться нефропатией, невропатией, по­ражением периферических сосудов и пролифера­тивной ретинопатией [23]. У одних больных диа­бет легко поддаётся лечению, у других даже боль­шие дозы инсулина не дают эффекта. Развитию диабета могут способствовать наследственная пред­расположенность, цирроз печени, который ведёт к нарушению толерантности к глюкозе, прямое повреждение поджелудочной железы отложения­ми железа.

Примерно у двух третей больных наблюдается нарушение функции гипофиза разной степени выраженности. Это может быть вызвано отложе­нием железа в передней доле гипофиза и не зави­сеть от тяжести поражения печени или степени нарушения обмена железа. Избирательно поража­ются клетки, вырабатывающие гонадотропные гор­моны, что проявляется в снижении базального уровня пролактина и лютеинизирующего гормона в сыворотке и сниженной реакции на введение тиро- и гонадолиберина [70] и приём кломифена. Недостаточность гонадотропной функции гипофи­за приводит к атрофии яичек, импотенции, потере либидо, атрофии кожи и выпадению волос в мес­тах вторичного оволосения. Уровень тестостерона при введении гонадотропинов повышается, что свидетельствует о сохранной чувствительности яичек к этим гормонам.

Реже встречается пангипопитуитаризм с гипоти­реозом и недостаточностью коры надпочечников.

 

Поражение сердца

 

Изменения на ЭКГ в момент установления ди­агноза наблюдаются у 88% больных с наследствен­ным гемохроматозом [42]. Иногда, особенно у боль­ных молодого возраста, заболевание может впервые проявиться признаками сердечной недостаточно­сти. Поражение сердца характеризуется прогрес­сирующей недостаточностью правых отделов, на­рушениями ритма, иногда приводит к внезапной смерти. Оно может напоминать констриктивный перикардит или кардиомиопатию. Сердце часто имеет шаровидную форму. «Железное сердце» — слабое сердце.

Нарушение функции сердца связано в основном с отложением железа в миокарде и проводящей системе.

 

Артропатия

 

Примерно у двух третей больных развивается ха­рактерная артропатия, поражающая пястно-фаланговые суставы. Могут поражаться также тазобед­ренные и лучезапястные суставы [24]. Артропатия может быть первым проявлением гемохроматоза и обусловлена острым синовитом, вызванным отло­жением кристаллов пирофосфата кальция. При рентгенологическом исследовании выявляют кар­тину гипертрофического остеоартрита [3], хондро­кальциноз менисков и суставных хрящей (рис. 21-4).

 

 

Рис. 21-4. Наследственный гемохроматоз. На рентгенограмме коленного сустава виден хондрокальциноз менисков и суставных хрящей.

 

 


Поделиться:



Популярное:

Последнее изменение этой страницы: 2017-03-08; Просмотров: 567; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2024 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (0.029 с.)
Главная | Случайная страница | Обратная связь