Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии


Глава 21. СОСТОЯНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ИЗБЫТОЧНЫМ НАКОПЛЕНИЕМ ЖЕЛЕЗА



Глава 21. СОСТОЯНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ИЗБЫТОЧНЫМ НАКОПЛЕНИЕМ ЖЕЛЕЗА

 

Обмен железа в норме

 

В норме дневной рацион человека содержит око­ло 10—20 мг железа (90% в свободном состоянии, 10% в соединении с гемом), из которых всасыва­ется 1—1, 5 мг. Количество всосавшегося железа зависит от его запасов в организме: чем выше по­требность, тем больше железа всасывается. Вса­сывание происходит в верхних отделах тонкой киш­ки и является активным процессом, при котором железо может переноситься даже против градиен­та концентрации. Однако механизмы переноса неизвестны. Выявлены белки, которые могут быть переносчиками железа, но их точная роль ещё не установлена.

В клетках слизистой оболочки железо находит­ся в цитозоле. Некоторая его часть связывается и хранится в виде ферритина, который впоследствии либо используется, либо теряется в результате слу­щивания клеток. Часть железа, предназначенная для метаболизма в других тканях, переносится че­рез базолатеральную мембрану клетки (механизм не изучен) и связывается с трансферрином, основ­ным транспортным белком железа в крови.

Трансферрин (молекулярная масса 77 000 Да) является гликопротеином, синтезируемым в основ­ном в печени. Он может связывать 2 молекулы же­леза. Общая железосвязывающая способность сы­воротки, обусловленная трансферрином, равна 250— 370 мкг%. В норме трансферрин насыщен железом примерно на треть. Физиологическое поглощение железа ретикулоцитами и гепатоцитами зависит от рецепторов трансферрина на клеточной поверхнос­ти, которые обладают сродством преимущественно к трансферрину, связанному с железом. Комплекс железа с рецептором входит внутрь клетки, где же­лезо высвобождается. При насыщении клетки же­лезом клеточные рецепторы трансферрина угнета­ются. Когда происходит полное насыщение транс­феррина, наблюдаемое, например, при выраженном гемохроматозе, железо циркулирует в формах, не связанных с трансферрином, в виде соединений с низкомолекулярными хелаторами. В такой форме железо легко поступает в клетки независимо от сте­пени насыщения их железом.

В клетках железо откладывается в виде ферри­тина (молекулярная масса 480 000 Да) — комплек­са белка апоферритина (субъединиц Н и L) с же­лезом, который при электронной микроскопии имеет вид частиц диаметром 50 А, свободно рас­полагающихся в цитоплазме. В одной молекуле ферритина может находиться до 4500 атомов же­леза. При высоких концентрациях железа синтез апоферритина усиливается.

Скопления распавшихся молекул ферритина представляют собой гемосидерин, который окра­шивается в голубой цвет ферроцианидом. Прибли­зительно треть запасов железа в организме нахо­дится в виде гемосидерина, количество которого увеличивается при заболеваниях, связанных с из­быточным накоплением железа.

Липофусцин, или пигмент изнашивания, накап­ливается в связи с перегрузкой железом. Он имеет жёлто-коричневый цвет и не содержит железа.

При увеличении потребности в синтезе гемог­лобина мобилизуется железо, депонированное в виде ферритина или гемосидерина.

В норме в организме содержится около 4 г же­леза, из них 3 г в составе гемоглобина, миоглоби­на, каталазы и других дыхательных пигментов или ферментов. Запасы железа составляют 0, 5 г, из них 0, 3 г находятся в печени, но при обычном гисто­логическом исследовании с окраской на железо обычными методами они не видны. Печень — ос­новное место хранения железа, всасывающегося в кишечнике. При её предельном насыщении желе­зо откладывается в других паренхиматозных орга­нах, включая ацинарные клетки поджелудочной железы и клетки передней доли гипофиза. Рети­кулоэндотелиальная система играет ограниченную роль в накоплении железа и становится местом преимущественного отложения железа лишь при его внутривенном введении. Железо из разрушен­ных эритроцитов накапливается в селезёнке.

 

Избыточное накопление железа и повреждение печени

 

Фиброз и повреждение клеток печени прямо связаны с содержанием в них железа. Характер повреждения не зависит от причины накопления железа, будь то наследственный гемохроматоз или частые переливания крови. Фиброз наиболее вы­ражен в перипортальных зонах — местах преимущественного отложения железа. Скармливание крысам карбонила железа приводит к хроническо­му повреждению и фиброзу печени [46].

При небольших запасах железа оно хранится в виде ферритина. При избыточном поступлении в клетку железо откладывается в виде гемосидерина.

Удаление железа путём кровопусканий или вве­дения хелаторов приводит к улучшению состоя­ния больных и биохимических показателей функ­ции печени, уменьшению или предупреждению её фиброза [14].

Возможны несколько механизмов повреждающе­го действия железа на печень. Под влиянием же­леза усиливается перекисное окисление липидов мембран органелл, что приводит к нарушению функции лизосом, митохондрий и микросом [4], снижению активности цитохром-С-оксидазы ми­тохондрий [5]. Нарушается стабильность мембран лизосом с выделением гидролитических фермен­тов в цитозоль. В опытах на животных показано, что перегрузка железом приводит к активации звёздчатых клеток печени (липоцитов) [60] и уси­лению синтеза коллагена типа I [51]. В настоящее время механизмы активации звёздчатых клеток изучаются. Введение животным антиоксидантов предотвращает фиброз печени, несмотря на пере­грузку железом [52].

 

Наследственный гемохроматоз

 

Впервые это заболевание было описано в 1886 г. как бронзовый диабет [29]. Наследственный гемох­роматоз — аутосомно-рецессивное нарушение об­мена веществ, при котором происходит усиленное всасывание железа в кишечнике на протяжении мно­гих лет [27]. В тканях накапливается избыточное количество железа, которое может достигать 20—60 г. Если ежедневно в тканях будет задерживаться по 5 мг потребляемого с пищей железа, то для накоп­ления 50 г потребуется около 28 лет.

 

Гетерозиготы

 

У четверти гетерозигот выявляют небольшое по­вышение уровня железа в сыворотке, но не обнару­живают избыточного накопления железа или повреж­дения тканей [11]. Однако это может произойти, если гетерозиготы страдают и другими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена железа, например гемолитической анемией [41].

 

Патогенез

 

Патогенез ещё не изучен. Известно, что с мо­мента рождения происходит усиленное всасыва­ние железа в кишечнике, которое не соответствует запасам железа в организме. Всасывание «норма­лизуется» (оставаясь не соответствующим степени насыщения организма железом) лишь в тех случа­ях когда запасы железа достигают опасного уров­ня, при котором происходит повреждение тканей. После кровопусканий, которые уменьшают запа­сы железа, всасывание его в кишечнике вновь уси­ливается [72].

Механизм контроля за всасыванием железа не­известен, так же как и дефект, лежащий в основе наследственного гемохроматоза. Существование специфического переносчика железа на мембране микроворсинок и его роль в нарушении всасыва­ния окончательно не доказаны. Неясно, происхо­дит ли регуляция всасывания железа непосред­ственно клетками слизистой оболочки кишечника (с помощью неизвестного ещё механизма) или она осуществляется посредством сигналов, поступаю­щих из печени, костного мозга или клеток ретику­лоэндотелиальной системы. Тем не менее извест­но, что при наследственном гемохроматозе в две­надцатиперстной кишке снижается уровень мРНК и синтез белка ферритина [50], что напоминает реакцию клеток на дефицит железа [40].

До настоящего времени при наследственном ге­мохроматозе не выявлено каких-либо нарушений строения ферритина или трансферрина. Однако установлено нарушение процесса блокирования рецепторов к трансферрину в двенадцатиперстной кишке (но не в печени) [40, 64]. Дефектный ген расположен на хромосоме 6, что позволяет исклю­чить первичный дефект субъединиц ферритина, экспрессируемых генами, расположенными на хро­мосоме 11 (субъединица Н) и 19 (субъединица L), трансферрина и его рецептора, экспрессируемых генами на хромосоме 3, и регуляторного белка, ген которого локализуется на хромосоме 9. Если будет доказано, что ген, расположенный на хромосоме 6, ответствен за возникновение гемохроматоза, описание кодируемого им белка позволит по-но­вому взглянуть на регуляцию обмена железа.

 

Патоморфология

 

Где бы ни откладывалось железо, оно вызывает реакцию ткани в виде фиброза.

В печени на ранних стадиях может отмечаться только фиброз портальных зон с отложением желе­за в перипортальных гепатоцитах и, в меньшей сте­пени, в клетках Купффера. Затем фиброзные септы окружают группы долек и узлов неправильной фор­мы (картина, напоминающая лист падуба). Архи­тектоника печени частично сохранена, хотя в итоге развивается крупноузловой цирроз (рис. 21-2). Жи­ровые изменения нехарактерны, содержание гли­когена в гепатоцитах нормальное.

У больных циррозом печени с наличием в ней участков, не содержащих железа, повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [20].

В поджелудочной железе выявляются фиброз и дегенерация паренхимы с отложениями железа в ацинарных клетках, макрофагах, островках Лангерханса и в фиброзной ткани.

Выраженные изменения развиваются в мышце сердца, в волокнах которой отмечаются скопления железосодержащего пигмента. Дегенерация волокон

 

 

Рис. 21-2. Цирроз печени при наследственном гемохрома­тозе. Гепатоциты насыщены железосодержащим пигментом, окрашивающимся в голубой цвет. Фиброзная ткань также инфильтрирована железом. Стрелками указаны портальные тракты. Окраска по Перлсу, х13. См. также цветную иллюст­рацию на с. 782.

 

нехарактерна, часто наблюдается склерозирование коронарных артерий.

В селезёнке, костном мозге и эпителии двенад­цатиперстной кишки отложения железа выявить не удаётся. Оно отсутствует обычно в головном мозге и нервной ткани.

Атрофия эпидермиса может вызвать значитель­ное истончение кожи. Волосяные фолликулы и саль­ные железы не выражены. Характерно повышение содержания меланина в базальном слое. В эпидер­мисе железо обычно отсутствует, но обнаруживает­ся в его глубоких слоях, особенно в базальном.

Отложение железа и фиброз выявляются в эндок­ринных железах, в том числе в коре надпочечников, передней доле гипофиза и в щитовидной железе.

Яички имеют небольшие размеры и мягкую кон­систенцию. В них отмечаются атрофия зародыше­вого эпителия без отложения железа, интерстици­альный фиброз, в стенках капилляров обнаружи­вается железо.

 

Связь с алкоголизмом

 

Алкоголизм часто встречается у больных с кли­ническими проявлениями гемохроматоза, но ред­ко—у родственников с бессимптомным течением болезни [71]. Злоупотребление алкоголем может ускорить накопление железа у лиц, генетически предрасположенных к гемохроматозу. У больных с гемохроматозом употребление алкоголя утяже­ляет поражение печени [2]. В эксперименте при алкогольном поражении печени добавление желе­за к пище приводило к циррозу [69].

 

Клинические проявления

 

Гемохроматоз обычно развивается у мужчин среднего возраста (рис. 21-3).

Классическая картина: вялость, апатия, пигмен­тация кожи, увеличение печени, снижение поло­вой активности, выпадение волос в местах вторич­ного оволосения, часто сахарный диабет.

О возможности гемохроматоза следует думать во всех случаях бессимптомной гепатомегалии у муж­чины с практически нормальными биохимически­ми показателями функции печени. Учитывая вы­сокую частоту гетерозигот в популяции, полагаем, что заболевание развивается чаще, чем его диаг­ностируют. От момента появления первых симп­томов до установления диагноза проходит в сред­нем 5—8 лет [1].

Клинические проявления гемохроматоза у муж­чин встречаются в 10 раз чаще, чем у женщин [27, 65]. Избыток железа у женщин удаляется при мен­струациях и беременности. У женщин с гемохро­матозом менструации обычно (но не всегда) [39] отсутствуют или они скудные, либо в анамнезе имеются указания на гистерэктомию или длитель­ную (в течение многих лет) постменопаузу. Опи-

 

 

Рис. 21-3. Пигментация кожи, выпадение волос в местах вторичного оволосения, атрофия наружных половых орга­нов и увеличение печени у мужчины с гемохроматозом.

 

саны наблюдения семейного гемохроматоза, в ко­торых у 2 женщин, принадлежавших к разным по­колениям, сохранялись менструации [39]. Описан также семейный ювенильный гемохроматоз [37, 47]. У мужчин заболевание клинически проявляется в более молодом возрасте, чем у женщин.

Гемохроматоз редко удаётся диагностировать у больных моложе 20 лет, чаще всего его выявляют в возрасте от 40 до 60 лет. У детей заболевание протекает более остро и проявляется пигментаци­ей кожи, эндокринными нарушениями и пораже­нием сердца [47].

Грифельно-серая пигментация наиболее выраже­на в подмышечных областях, в паху, на наружных половых органах, на старых рубцах и открытых ча­стях тела. Она может появляться во рту. Такая пиг­ментация обусловлена повышенным содержанием меланина в базальном слое и его просвечиванием через атрофичные поверхностные слои эпидерми­са. Кожа истончена, сухая и блестящая, как при евнухоидизме.

 

Изменения печени

 

Печень увеличена и уплотнена. В 37% случаев отмечаются боли в животе, обычно тупые, сопро­вождающиеся болезненностью печени [27]. Одна­ко боль иногда настолько интенсивна, что симу­лирует острый живот и может сопровождаться кол­лапсом и приводить к внезапной смерти. Механизм таких клинических проявлений неясен. Определён­ную роль приписывают высвобождению из пече­ни ферритина, который обладает вазоактивными свойствами.

Признаки печёночно-клеточной недостаточнос­ти обычно отсутствуют, асцит встречается редко. Селезёнку удается пропальпировать, но она редко достигает значительных размеров. Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода наблюда­ется нечасто.

Первичный рак печени развивается у 15—30% боль­ных циррозом [21, 27, 42]. Он может быть диагнос­тирован при первых клинических проявлениях за­болевания, особенно у пожилых больных. Его сле­дует заподозрить при ухудшении состояния больного, сопровождающемся быстрым увеличени­ем печени, болями в животе и асцитом. Возможно повышение уровня сывороточного a-фетопротеина.

 

Эндокринные нарушения

 

Примерно у двух третей больных развиваются клинические проявления диабета [23], который может осложняться нефропатией, невропатией, по­ражением периферических сосудов и пролифера­тивной ретинопатией [23]. У одних больных диа­бет легко поддаётся лечению, у других даже боль­шие дозы инсулина не дают эффекта. Развитию диабета могут способствовать наследственная пред­расположенность, цирроз печени, который ведёт к нарушению толерантности к глюкозе, прямое повреждение поджелудочной железы отложения­ми железа.

Примерно у двух третей больных наблюдается нарушение функции гипофиза разной степени выраженности. Это может быть вызвано отложе­нием железа в передней доле гипофиза и не зави­сеть от тяжести поражения печени или степени нарушения обмена железа. Избирательно поража­ются клетки, вырабатывающие гонадотропные гор­моны, что проявляется в снижении базального уровня пролактина и лютеинизирующего гормона в сыворотке и сниженной реакции на введение тиро- и гонадолиберина [70] и приём кломифена. Недостаточность гонадотропной функции гипофи­за приводит к атрофии яичек, импотенции, потере либидо, атрофии кожи и выпадению волос в мес­тах вторичного оволосения. Уровень тестостерона при введении гонадотропинов повышается, что свидетельствует о сохранной чувствительности яичек к этим гормонам.

Реже встречается пангипопитуитаризм с гипоти­реозом и недостаточностью коры надпочечников.

 

Поражение сердца

 

Изменения на ЭКГ в момент установления ди­агноза наблюдаются у 88% больных с наследствен­ным гемохроматозом [42]. Иногда, особенно у боль­ных молодого возраста, заболевание может впервые проявиться признаками сердечной недостаточно­сти. Поражение сердца характеризуется прогрес­сирующей недостаточностью правых отделов, на­рушениями ритма, иногда приводит к внезапной смерти. Оно может напоминать констриктивный перикардит или кардиомиопатию. Сердце часто имеет шаровидную форму. «Железное сердце» — слабое сердце.

Нарушение функции сердца связано в основном с отложением железа в миокарде и проводящей системе.

 

Артропатия

 

Примерно у двух третей больных развивается ха­рактерная артропатия, поражающая пястно-фаланговые суставы. Могут поражаться также тазобед­ренные и лучезапястные суставы [24]. Артропатия может быть первым проявлением гемохроматоза и обусловлена острым синовитом, вызванным отло­жением кристаллов пирофосфата кальция. При рентгенологическом исследовании выявляют кар­тину гипертрофического остеоартрита [3], хондро­кальциноз менисков и суставных хрящей (рис. 21-4).

 

 

Рис. 21-4. Наследственный гемохроматоз. На рентгенограмме коленного сустава виден хондрокальциноз менисков и суставных хрящей.

 

 

Дифференциальный диагноз

 

При циррозе, не связанном с наследственным гемохроматозом (например, при алкогольной бо­лезни печени и вирусном гепатите С), иногда мо­гут повышаться уровни железа и ферритина в сы­воротке, а также степени насыщения трансферри­на железом. Клиническая картина также не всегда позволяет установить диагноз, так как сочетание сахарного диабета с циррозом печени встречается нередко и у больных циррозом могут наблюдаться импотенция, уменьшение оволосения и пигмен­тация кожи. Однако при гемохроматозе проявле­ния печёночно-клеточной недостаточности обыч­но минимальные. Все сомнения разрешаются при биопсии печени. Хотя у страдающих алкоголиз­мом часто (57%) наблюдается сидероз печени, зна­чительным он бывает редко (7%). Определение печёночного индекса железа позволяет дифферен­цировать наследственный гемохроматоз (при ко­тором индекс выше 1, 9) и другие причины избы­точного накопления железа в печени.

Дифференциальная диагностика с другими фор­мами вторичной перегрузки железом обсуждается ниже.

 

Прогноз

 

Прогноз во многом определяется степенью и длительностью перегрузки железом. Поэтому важ­ное значение имеют ранний диагноз и лечение.

Заболевание не сказывается на продолжительнос­ти жизни, если лечение начинают в прецирроти­ческой стадии, до развития сахарного диабета, и если с помощью кровопусканий поддерживается нормальный уровень железа [42]. Это важно учи­тывать при страховании жизни таких больных [55].

Сердечная недостаточность ухудшает прогноз, и больные с этим осложнением, не получающие ле­чения, редко живут более одного года. Терминаль­ным признаком у таких больных редко является печёночная недостаточность или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода.

Прогноз у больных гемохроматозом лучше, чем у больных с алкогольным циррозом, прекратив­ших употребление алкоголя. Однако тяжесть забо­левания у больных гемохроматозом значительно усугубляется, если они злоупотребляют алкоголем.

Риск развития ГЦК у больных гемохроматозом при наличии цирроза печени возрастает примерно в 200 раз [42] и не снижается при выведении железа из организма [14]. У небольшой части больных гемох­роматозом (около 15%) ГЦК развивается при отсут­ствии цирроза [21], т.е. с частотой, аналогичной ча­стоте развития ГЦК вследствие других причин.

 

Лечение

 

Железо можно удалять с помощью кровопуска­ний; при этом из тканевых запасов удаляется до 130 мг в сутки [18]. Регенерация крови происходит чрезвычайно быстро, синтез гемоглобина ускоря­ется в 6—7 раз по сравнению с нормой. Необходи­мо удалять большие объёмы крови, поскольку с 500 мл крови выводится только 250 мг железа, а в тка­нях содержится в 200 раз больше. В зависимости от исходных запасов требуется удалить от 7 до 45 г железа. Кровопускания по 500 мл производят 1 раз в неделю, а при согласии больного — 2 раза в неде­лю до тех пор, пока уровни железа и ферритина в сыворотке, а также степень насыщения трансфер­рина железом не снизятся до нижней границы нор­мы. Средняя продолжительность жизни больных, которых лечили кровопусканиями, оказалась зна­чительно больше, чем у больных, которым крово­пускания не производили, и составила соответствен­но 8, 2 и 4, 9 года, а летальность за 5 лет — соответ­ственно 11 и 67% [57, 72]. Кровопускания способствуют улучшению самочувствия и увеличе­нию массы тела. Уменьшаются пигментация и ге­патоспленомегалия. Улучшаются биохимические по­казатели функции печени. У некоторых больных облегчается лечение диабета [14]. Течение артропа­тии не изменяется. Может уменьшиться выражен­ность сердечной недостаточности [61]. Если забо­левание у мужчин диагностировано в возрасте до 40 лет, кровопускания могут привести к ослаблению проявлений гипогонадизма [19]. Описаны 2 наблюдения, когда у больных гемохроматозом при повторных биопсиях в процессе лечения выявлено обратное развитие цирроза [57]. Это, по-видимому, объясняется типом фиброза при гемохроматозе, при котором сохраняется архитектоника печени.

Скорость накопления железа колеблется от 1, 4 до 4, 8 мг/сут [14], поэтому после нормализации уровня железа для предотвращения его накопле­ния необходимо каждые 3 мес производить крово­пускание с удалением 500 мл крови. Диету с низ­ким содержанием железа подобрать невозможно.

Атрофию гонад можно лечить заместительным внутримышечным введением препаратов тестосте­рона пролонгированного действия. Инъекции че­ловеческого хорионического гонадотропина позво­ляют увеличить объём яичек и количество спермы.

Для лечения диабета, помимо диеты, при необхо­димости назначают инсулин. У некоторых боль­ных диабет не поддаётся коррекции.

Осложнения со стороны сердца плохо поддаются обычному лечению, но при кровопусканиях могут подвергнуться обратному развитию [61].

 

Трансплантация печени

 

Выживаемость после трансплантации печени при наследственном гемохроматозе ниже, чем при дру­гих заболеваниях (53% против 81% через 25 мес) [25]. Более низкая выживаемость связана с ослож­нениями со стороны сердца и сепсисом, что подчёр­кивает значение ранней диагностики и лечения [55].

При наблюдении за больными гемохроматозом, которым была выполнена трансплантация здоро­вой печени, и больными с другой патологией, ко­торым была трансплантирована печень от доно­ров с недиагностированным гемохроматозом, не удалось установить, является ли печень местом метаболического дефекта [54].

 

Массовое обследование

 

Массовое определение степени насыщения транс­феррина железом у представителей европеоидной расы для выявления больных с наследственным ге­мохроматозом оказалось экономически выгодным [7, 49]. Оправданно также выборочное обследование на­селения. Среди больных, поступивших в ревматоло­гическую клинику, наследственный гемохроматоз был обнаружен у 1, 5% [43]. Ещё одной положитель­ной стороной исследования было выявление у 15% больных железодефицитного состояния.

 

Другие заболевания, сопровождающиеся повышенным накоплением железа

 

Эритропоэтический сидероз

 

Сидероз сочетается с чрезвычайно высоким уров­нем эритропоэза. Гиперплазия костного мозга мо­жет каким-то образом приводить к поглощению слизистой оболочкой кишечника избыточных ко­личеств железа, которое продолжается даже при значительных запасах железа. Вначале железо от­кладывается в макрофагах ретикулоэндотелиаль­ной системы, затем — в паренхиматозных клетках печени, поджелудочной железы и других органов.

Таким образом, сидероз может развиться при заболеваниях, сопровождающихся хроническим гемолизом, особенно при b-талассемии, серповидно-клеточной анемии, наследственном сфероцито­зе [8] и наследственной дизэритропоэтической анемии. В группу риска входят также больные с хронической апластической анемией. Развитие си­дероза возможно даже у больных, страдающих лёг­кой формой сидеробластной анемии и не получа­ющих гемотрансфузии [48].

Сидероз усиливается при гемотрансфузиях, по­скольку вводимое с кровью железо не может быть выведено из организма. Клинические признаки сидероза появляются после трансфузии более 100 доз крови. Ошибочно назначенная терапия препа­ратами железа усиливает сидероз.

Клинически сидероз проявляется нарастающей пигментацией кожи и гепатомегалией. У детей за­медляются рост и развитие вторичных половых при­знаков. Редко наблюдаются печёночная недостаточ­ность и явная портальная гипертензия. Уровень глюкозы натощак повышается, но клинические признаки диабета развиваются чрезвычайно редко.

Хотя в сердце откладывается сравнительно не­большое количество железа, повреждение миокарда является основным фактором, определяющим про­гноз, особенно у детей младшего возраста [63]. У детей симптомы заболевания появляются при на­коплении в организме 20 г железа (трансфузии 100 доз крови); при накоплении 60 г вероятна смерть от сердечной недостаточности.

Лечение сидероза представляет трудности. Необ­ходимость в гемотрансфузиях уменьшается после спленэктомии. Хорошо сбалансированную диету с низким содержанием железа подобрать почти не­возможно. Эффективно подкожное введение в пе­реднюю брюшную стенку 2—4 г дефероксамина в течение 12 ч с помощью портативного шприцевого насоса [32]. Однако это лечение из-за высокой сто­имости доступно лишь немногим детям с гемогло­бинопатиями. Возможность лечения пероральны­ми хелаторами железа изучена в эксперименте.

 

Сидероз Банту

 

Это заболевание наблюдается у негров Южной Африки, которые питаются кашей, ферментируе­мой в кислой среде в железной посуде. Кислая пища и недоедание способствуют усилению вса­сывания железа. В сельских районах африканских стран, расположенных южнее Сахары, все еще встречаются случаи сидероза, обусловленные тра­дицией употребления пива, приготовляемого в стальных ёмкостях. Исследования показали, что на степень перегрузки железом у этих больных влия­ют как генетические факторы (не связанные с HLA), так и факторы внешней среды [28].

 

Алкогольный цирроз

 

Повышение отложения железа в печени зависит от множества факторов. Одним из самых распро­странённых факторов является белковая недоста­точность. Повышение всасывания железа в кишеч­нике обнаруживается у больных циррозом печени независимо от его этиологии [73]. При циррозе с выраженными портосистемными коллатералями всасывание железа несколько усиливается.

В алкогольных напитках, особенно в вине, со­держится большое количество железа. Хроничес­кий панкреатит, развивающийся при алкоголиз­ме, по-видимому, способствует усилению всасы­вания железа. Перегрузку железом могут вызвать также железосодержащие препараты и гемолиз, в то время как желудочно-кишечные кровотечения её уменьшают.

Накопление железа редко достигает степени, свойственной наследственному гемохроматозу. При алкогольном циррозе вскоре после многократных кровопусканий развивается дефицит железа, что свидетельствует лишь об умеренном повышении его накопления в организме. Гистологически в пе­чени наряду с отложением железа выявляют при­знаки алкоголизма. Определение печёночного ин­декса железа позволяет отличить раннюю стадию гемохроматоза от алкогольного сидероза [12]. По­явление методов диагностики, основанных на ге­нетическом анализе, поможет установить, что некоторые больные с алкогольным сидерозом пе­чени, возможно, являются гетерозиготами по на­следственному гемохроматозу.

 

Гемодиализ

 

Значительная перегрузка печени и селезёнки железом при лечении гемодиализом может быть вызвана гемотрансфузиями и гемолизом.

 

Неалкогольный стеатогепатит

 

Показатели обмена железа в плазме были изме­нены у 53% из 33 больных с неалкогольным стеа­тогепатитом, однако ни один из них, по данным определения печёночного индекса железа, не стра­дал гемохроматозом [6].

 

Глава 21. СОСТОЯНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ИЗБЫТОЧНЫМ НАКОПЛЕНИЕМ ЖЕЛЕЗА

 

Обмен железа в норме

 

В норме дневной рацион человека содержит око­ло 10—20 мг железа (90% в свободном состоянии, 10% в соединении с гемом), из которых всасыва­ется 1—1, 5 мг. Количество всосавшегося железа зависит от его запасов в организме: чем выше по­требность, тем больше железа всасывается. Вса­сывание происходит в верхних отделах тонкой киш­ки и является активным процессом, при котором железо может переноситься даже против градиен­та концентрации. Однако механизмы переноса неизвестны. Выявлены белки, которые могут быть переносчиками железа, но их точная роль ещё не установлена.

В клетках слизистой оболочки железо находит­ся в цитозоле. Некоторая его часть связывается и хранится в виде ферритина, который впоследствии либо используется, либо теряется в результате слу­щивания клеток. Часть железа, предназначенная для метаболизма в других тканях, переносится че­рез базолатеральную мембрану клетки (механизм не изучен) и связывается с трансферрином, основ­ным транспортным белком железа в крови.

Трансферрин (молекулярная масса 77 000 Да) является гликопротеином, синтезируемым в основ­ном в печени. Он может связывать 2 молекулы же­леза. Общая железосвязывающая способность сы­воротки, обусловленная трансферрином, равна 250— 370 мкг%. В норме трансферрин насыщен железом примерно на треть. Физиологическое поглощение железа ретикулоцитами и гепатоцитами зависит от рецепторов трансферрина на клеточной поверхнос­ти, которые обладают сродством преимущественно к трансферрину, связанному с железом. Комплекс железа с рецептором входит внутрь клетки, где же­лезо высвобождается. При насыщении клетки же­лезом клеточные рецепторы трансферрина угнета­ются. Когда происходит полное насыщение транс­феррина, наблюдаемое, например, при выраженном гемохроматозе, железо циркулирует в формах, не связанных с трансферрином, в виде соединений с низкомолекулярными хелаторами. В такой форме железо легко поступает в клетки независимо от сте­пени насыщения их железом.

В клетках железо откладывается в виде ферри­тина (молекулярная масса 480 000 Да) — комплек­са белка апоферритина (субъединиц Н и L) с же­лезом, который при электронной микроскопии имеет вид частиц диаметром 50 А, свободно рас­полагающихся в цитоплазме. В одной молекуле ферритина может находиться до 4500 атомов же­леза. При высоких концентрациях железа синтез апоферритина усиливается.

Скопления распавшихся молекул ферритина представляют собой гемосидерин, который окра­шивается в голубой цвет ферроцианидом. Прибли­зительно треть запасов железа в организме нахо­дится в виде гемосидерина, количество которого увеличивается при заболеваниях, связанных с из­быточным накоплением железа.

Липофусцин, или пигмент изнашивания, накап­ливается в связи с перегрузкой железом. Он имеет жёлто-коричневый цвет и не содержит железа.

При увеличении потребности в синтезе гемог­лобина мобилизуется железо, депонированное в виде ферритина или гемосидерина.

В норме в организме содержится около 4 г же­леза, из них 3 г в составе гемоглобина, миоглоби­на, каталазы и других дыхательных пигментов или ферментов. Запасы железа составляют 0, 5 г, из них 0, 3 г находятся в печени, но при обычном гисто­логическом исследовании с окраской на железо обычными методами они не видны. Печень — ос­новное место хранения железа, всасывающегося в кишечнике. При её предельном насыщении желе­зо откладывается в других паренхиматозных орга­нах, включая ацинарные клетки поджелудочной железы и клетки передней доли гипофиза. Рети­кулоэндотелиальная система играет ограниченную роль в накоплении железа и становится местом преимущественного отложения железа лишь при его внутривенном введении. Железо из разрушен­ных эритроцитов накапливается в селезёнке.

 

Избыточное накопление железа и повреждение печени

 

Фиброз и повреждение клеток печени прямо связаны с содержанием в них железа. Характер повреждения не зависит от причины накопления железа, будь то наследственный гемохроматоз или частые переливания крови. Фиброз наиболее вы­ражен в перипортальных зонах — местах преимущественного отложения железа. Скармливание крысам карбонила железа приводит к хроническо­му повреждению и фиброзу печени [46].

При небольших запасах железа оно хранится в виде ферритина. При избыточном поступлении в клетку железо откладывается в виде гемосидерина.

Удаление железа путём кровопусканий или вве­дения хелаторов приводит к улучшению состоя­ния больных и биохимических показателей функ­ции печени, уменьшению или предупреждению её фиброза [14].

Возможны несколько механизмов повреждающе­го действия железа на печень. Под влиянием же­леза усиливается перекисное окисление липидов мембран органелл, что приводит к нарушению функции лизосом, митохондрий и микросом [4], снижению активности цитохром-С-оксидазы ми­тохондрий [5]. Нарушается стабильность мембран лизосом с выделением гидролитических фермен­тов в цитозоль. В опытах на животных показано, что перегрузка железом приводит к активации звёздчатых клеток печени (липоцитов) [60] и уси­лению синтеза коллагена типа I [51]. В настоящее время механизмы активации звёздчатых клеток изучаются. Введение животным антиоксидантов предотвращает фиброз печени, несмотря на пере­грузку железом [52].

 

Наследственный гемохроматоз

 

Впервые это заболевание было описано в 1886 г. как бронзовый диабет [29]. Наследственный гемох­роматоз — аутосомно-рецессивное нарушение об­мена веществ, при котором происходит усиленное всасывание железа в кишечнике на протяжении мно­гих лет [27]. В тканях накапливается избыточное количество железа, которое может достигать 20—60 г. Если ежедневно в тканях будет задерживаться по 5 мг потребляемого с пищей железа, то для накоп­ления 50 г потребуется около 28 лет.

 


Поделиться:



Популярное:

Последнее изменение этой страницы: 2017-03-08; Просмотров: 719; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2024 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (0.107 с.)
Главная | Случайная страница | Обратная связь