Накопление и распределение как один из механизмов избирательного действия ксенобиотиков. Цитологический механизм избирательного действия.

⇐ ПредыдущаяСтр 26 из 27Следующая ⇒

Избирательность действия, обусловленная преимущественным накоплением и распределением вещества, может быть вызвана морфологическими особенностями. Например, сильная опушенность сорняков по сравнению с культурными злаками или относительно большая (в расчете на единицу веса или объема) уязвимая поверхность тела насекомых по сравнению с млекопитающими приводит к большой площади контакта распыляемого агента с вредным видом.

Этот тип избирательности основывается на различии в распределении и накоплении. Агент, токсический как для полезных, так и для вредных клеток, накапливается только в последних. Иногда полезные и вредные клетки находятся в организмах разных видов.

Много лет тому назад во Франции было обнаружено, что водный раствор серной кислоты можно применять для борьбы с сорняками на полях. При опрыскивании поля пшеницы 10 % раствором серной кислоты из расчета 13 000 л/га на обработанном участке поля сорняков не было, а необработанная часть зарастала цветущей дикой редькой.

Безусловно, серная кислота повреждает цитоплазму и пшеницы, и сорняка. Однако листья пшеницы имеют гладкую и скользкую поверхность, а у двудольных сорняков она грубая и морщинистая; поэтому серная кислота скатывается с побегов пшеницы и задерживается на сорняках. Кроме того, нежные молодые ростки хлебных злаков защищены листочками и находятся ближе к земле, у основания растения, тогда как точка роста двудольных – на верхушках побегов, где они оказываются более уязвимыми. Таким образом, сорные травы гибнут, а полезные растения выживают в результате избирательдействия, которое целиком определяется различиями в накоплении токсического вещества.

На примере избирательного действия серной кислоты видно, что даже самый маленький по размеру ион водорода может проявить избирательность.

Избирательность действия тетрациклинов, широко применяемая для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, определяется в первую очередь различиями в распределении, так как эти препараты накапливаются преимущественно в клетках бактерий.

Другим ярким примером избирательного действия, обусловленного специфичностью распределения, может служить йод, избирательно накапливающийся в щитовидной железе. В зависимости от дозы йод может понижать повышенный уровень метаболизма в железе или повреждать ее, вызывая возникновение опухоли.

Такой препарат, как гризеовульфин, накапливается у человека только в ороговевших клетках – эпидермисе, волосах и ногтях. Поэтому он применяется при лечении грибковых поражений этих тканей, поскольку у грибов гризеофульвин блокирует митоз.

Опять же следует помнить, что распределение ксенобиотиков (лекарственные препараты, гербициды и т. д.) связано с коэффициентом распределения.

В ряде случаев стараются получить вещества (лекарственные препараты), обладающие способностью накапливаться вблизи нужных клеток – мишенях (реципиентов). Часто для этих целей используют чисто механическое подведение вещества непосредственно к мишени. Например, кусочек специального пластика, пропитанного лекарственным веществом, прикрепляют к участку тела, где это вещество должно проявить свое действие.

Две израильские фирмы разработали и предложили безинъекционный метод лечения сахарного диабета первого типа. С этой целью больному на запястье прикрепляется губчатый пластырь, из которого инсулин непрерывно поступает через кожу в кровяное русло. В другом случае, наоборот, искусственные сладкие вещества, ковалентно связанные с полимером, придают пище сладкий вкус, но при этом не всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Помимо медицины, аналогичные методы, позволяющие создать высокую концентрацию действующего вещества в нужном месте, применяют в других областях. Например, для предотвращения зарастания днища кораблей морскими ракушками его покрывают резиновыми полосками, пропитанными органическими соединениями олова.

Различные процессы распределения как эндогенного, так и экзогенного характера протекают и в растениях. Примером последнего может служить распыление пестицидов и других токсических веществ. В этом случае значительная часть поверхности растений, защищенная другими частями этих же растений, остается необработанной. И все же влага и ветер способствуют перераспределению распыленного вещества. Так как поверхность растений заряжена отрицательно, то эффективное распределение достигается преимущественно для веществ, молекулы которых заряжены положительно (например, бордосская жидкость или стрептомицин).

Цитологические различия как основа избирательного действия. Известно, что строение клеток у животных и растений различно. Клетки состоят из отдельных компонентов (клеточных органелл, компартментов и др.), у которых видовые особенности выражены очень четко. Различаются между собой даже клетки одного организма, но разных тканей.

У растений нет нервной системы и мышечных клеток. Поэтому фосфорорганические соединения, блокируя проведение нервного импульса, поражают насекомых и не приносят заметного вреда растениям. На этом явлении основана весьма эффективная система химической защиты растений от насекомых.

Однако у растений, в отличие от насекомых и животных, имеются клеточная стенка, хлоропласты и механизмы, осуществляющие фотосинтез.

Уникальность такой структуры, как хлоропласта, представляет возможность, например, для уничтожения растений (сорняков), не причиняя вреда пчелам. В последние годы разработаны многочисленные гербициды, избирательно нарушающие процесс на стадии реакции Хилла и, следовательно, совершенно безвредные для млекопитающих. К широко распространенным гербицидам, в основе действия которых лежит ингибирование реакции Хилла, относятся фенилмочевины, триазиты, урацилы и др. В этом случае гербициды обратимо связываются с мембраной хлоропластов поблизости от вторичного акцептора электронов (хинона В) и блокируют перенос электронов. Такие гербициды нетоксичны для млекопитающих.

У многоклеточных организмов животные и растительные клетки организуются в ткани и органы, что обеспечивает очень важную возможность разделения функций. Их дальнейшая дифференцировка происходит на клеточном уровне между различными типами клеток – нервными, мышечными, эпителиальными и др.

Кроме того, клетки различаются, как уже отмечалось, по своему структурному строению. Так, наличие клеточной стенки – это особое свойство растений, отличающее их от других организмов. Клеточная стенка обеспечивает клеткам большую прочность. Но даже при наличии клеточной стенки она, в зависимости от принадлежности к тем или иным жизненным формам, значительно отличается по химическому составу. Клеточные стенки многоклеточных растений состоят из микрофибрилл целлюлозы различной длины, включенных в амфотерный матрикс из гемоцеллюлозы и пектинов.

Клеточная стенка грибов представляет собой мозаику из различных углеводов с отдельными включениями липидов и белков.

У дрожжей клеточные стенки состоят из двух тесно прикрепленных структур. Одна из структур состоит целиком из глюкана (полиангидрид глюкозы), вторая представляет собой маннанпротеиновый комплекс, компоненты которого соединены между собой дисульфидными связями.

Бактериальные клетки также окружены стенками. Стенка грамположительных бактерий примерно наполовину состоит из муреина; остальные компоненты представлены тейхоевой кислотой. Стенка грамотрицательных бактерий устроена значительно сложнее. Муреин с наружной стороны покрыт мембраной, состоящей из липопротеидов и монополисахоридов; в стенках отсутствует тейхоевая кислота, а муреин составляет всего лишь 5–20 % всей массы стенки. Действия некоторых антибиотиков обусловлены нарушением различных стадий биосинтеза клеточной стенки бактерий. Так, механизм противомикробного действия бензилпенициллина заключается в образовании ковалентной связи с ферментом, в норме образующим поперечные сшивки в муреине на последней стадии биосинтеза. В результате этого растущая бактерия теряет способность строить новую стенку и погибает.

Различие функций организма существует не только на уровне определенных типов клеток или органов, но и внутри клеток. Благодаря наличию внутри клетки специализированных отделов (компартментов), отделенных друг от друга избирательно проницаемыми мембранами, в ней могут одновременно протекать различные взаимоконкурирующие реакции.

Метаболические реакции, протекающие в определенном порядке при участии ферментов в отдельных компартментах на поверхности раздела фаз и на мембранах органелл, могут подавляться различными ксенобиотиками.

Таким образом, цитологические различия могут во многом обеспечивать избирательность действия веществ. По сравнению с клетками эукариот размеры бактерий настолько малы, что в них просто нет места ни для ядра, ни для митохондрий, и ДНК находится в единственной хромосоме, прикрепленной к плазматической мембране. Эта мембрана выполняет и функции митохондрий по разложению метаболических веществ и накоплению энергии. В отличие от бактерий у клеток высших организмов органеллы защищены мембранами.

Даже у млекопитающих избирательность веществ по отношению к разным тканям связана со значительными различиями в форме и строении клеток.

Свойства самого ксенобиотика оказывают большое влияние на избирательность действия и, в частности, степень его ионизации. Ионы не образуют с местами связывания ковалентных связей, а следовательно, могут легко отрываться. Поэтому для поддержания активного центра в насыщенном состоянии необходимо, чтобы в растворе, окружающем место связывания (рецептор), постоянно находился избыток данных ионов.

Ионизация может способствовать проявлению избирательности действия и в тех случаях, когда место действия ксенобиотика (лекарственного препарата) имеет необычное значение рН, как, например, в желудочном соке или моче. Клетки с повышенной кислотностью (патогенные) могут поглощать катион 4-додецилпиридина, который обладает выраженными поверхностно-активными свойствами и может воздействовать на эти клетки.

Из свойств, отличающих ионы от неионизированных молекул, которые определяют избирательность действия, можно отметить: а) ковалентную реакционную способность (образование и разрыв ковалентных связей); б) адсорбцию на поверхности и в) проникновение (транспорт) через мембраны.

Разрыв ковалентных связей ферментами сильно влияет на избирательность действия агентов, так как при этом они могут превращаться в более активные или, наоборот, инертные вещества. Однако поскольку реакции с ионами и молекулами различаются очень сильно, изменения рК_а внутри серии ксенобиотиков могут привести к существенным различиям в их действии.

Мы уже упоминали о видах адсорбции (специфической и неспецифической). При неспецифической адсорбции нейтральные молекулы адсорбируются сильнее, чем ионы. Это происходит потому, что ион гидролизуется сильнее, чем соответствующие неионизированные молекулы, которые в этом случае легче выделяются из воды.

Специфическая адсорбция свойственна гидрофильным веществам. Простейший пример – притяжения ионов к противоположно заряженным участкам поверхности. В таком случае ион будет адсорбироваться сильнее, чем неионизированная молекула.

Избирательность действия ксенобиотика зависит от его способности проникать в клетку. Последнее зависит от типа мембраны, определяемого функционированием соответствующих транспортных механизмов. Трудность прохождения иона через липопротеидную мембрану обусловлена несколькими причинами: ионы имеют относительно большую величину вследствие гидратации; заряд ионов аналогичен по знаку той части белковой поверхности, к которой он приближается (что приводит к отталкиванию), либо противоположен (что приводит к его фиксации). Поэтому незаряженные молекулы с малой молекулярной массой обычно легко проникают через мембраны.

Нитрофенолы проявляют свое биологическое действие за счет ионизации с образованием аниона и сильно ингибируют реакцию Хилла при фотосинтезе. Однако было обнаружено, что при слишком высокой степени ионизации их активность теряется полностью. Это явление объясняется тем, что эти соединения легче проникают через мембрану в виде неионизированных молекул, а далее действуют как анионы. Такой механизм действия характерен для некоторых гербицидов: имидазолов, бензимидазолов, пуринов, пиразолов, индазолов, триазолов, бензотриазолов.

Подобные результаты были получены и для оснований. Так, пириметамин, имеющий величину рК_а 7, 2, лучше поглощается клетками из достаточно щелочных растворов, где он находится преимущественно в виде неионизированных молекул. Однако ключевой фермент (дегидрофтолатредуктаза), находящийся внутри клетки, ингибируется только катионами.

Известно, что ионы могут также хорошо проходить при наличии в мембранах ионных каналов, систем активного транспорта (АТФаз) и др., т. е. избирательность действия в этом случае будет зависеть не только от степени ионизации молекулы ксенобиотика, но и от типа мембраны, через которую вещество поступает внутрь клетки.

⇐ Предыдущая 18 19 20 21 22 23 24 252627 Следующая ⇒