Современные подходы к доклинической оценке безопасности лекарственных средств растительного происхождения

Введение

История традиционного лечения лекарственными растениями и продуктами природного происхождения исчисляется тысячелетиями. В настоящее время, несмотря на большие успехи, достигнутые в медицине, растения продолжают играть важную роль в поддержании здоровья населения.

За последние 20 лет наблюдается быстрый рост популярности фитотерапии в развитых странах, в первую очередь в Германии, Франции, Италии, Великобритании, США и России. Большинство фармацевтических компаний проявляют интерес к растительному сырью, как источнику новых биологически активных компонентов лекарственных средств, а также для получения стандартизованных фитотерапевтических средств с доказанной эффективностью, безопасностью и качеством. Популярность использования лекарственных растений и приготовленных из них лекарственных средств связана с мнением об их высокой эффективности и безопасности. Однако имеется относительно мало лекарственных растений, для которых научно доказана их безопасность, потенциальная польза и эффективность.

В середине прошлого столетия Н.В. Лазарев высказал идею о возможном использовании производных пуриновых и пиримидиновых оснований в качестве основы для создания различного рода лекарственных средств. Последующее развитие фармакотерапии подтвердило плодотворность данного направления: были синтезированы разнообразные аналоги и дериваты азотистых оснований, нашедшие широкое применение в медицине, в том числе и в онкологии. Некоторые из этих лекарственных препаратов, будучи производными природных соединений, отличаются избирательностью противоопухолевого действия и своеобразными фармакокинетическими свойствами, позволяющими «нацелить» их на конкретные мишени в нормальных и опухолевых тканях. К таким биологически активным соединениям относятся препараты проксифеин и ксантобин — производные кофеина, эффективные при лечении злокачественных новообразований головного мозга. Известно, что лечение опухолей головного мозга относится к числу нерешенных проблем онкологии.

Флавоноиды – полифенольные соединения, присутствующие в ряде растений. Их называют натуральными биологическими модификаторами реакции из-за способности изменять реакцию организма на аллергены, вирусы и канцерогены. Об этом говорят их противовоспалительные, антиаллергические, антивирусные и антиканцерогенные свойства. По антиоксидантной активности флавоноиды превосходят витамины С, Е и каротиноиды.

Фитопрепараты, предназначенные для лечения заболеваний кожи, как правило, включают в себя растительные экстракты, содержащие комплекс биологически активных веществ, которые в большинстве случаев нетоксичны, не оказывают раздражающего действия, не вызывают аллергических реакций. Особый интерес представляют растительные экстракты, проявляющие активность в отношении штаммов микроорганизмов, устойчивых к некоторым антибиотикам и синтетическим лекарственным препаратам.

Отсутствие четких критериев и методов оценки лекарственных растительных средств привело к тому, что из одного вида сырья в настоящее время производят лекарственные препараты и биологически активные добавки к пище. В результате нередки случаи необоснованного назначения и нерационального дозирования растительных средств, недобросовестной их рекламы. Все это вводит в заблуждение врача и пациента и, в конечном счете, дискредитирует метод фитотерапии.

Препараты пептидной структуры появились в фармакологии сравнительно давно, еще в донаучный ее период развития (научный период начался в середине XIX века). Безусловно, речь идет не о научной и доказательной фармакологии, а эмпирическом использовании соответствующих препаратов. Ими стали различные вытяжки из органов животных, которые использовались, как правило, бездоказательно и часто с шарлатанскими целями. Речь идет о вытяжках из сердца (чаще всего кошки), печени, мозга различных животных, кожи жаб и т. д. Несмотря на кажущуюся архаичность и мракобесие лечения подобными препаратами, в настоящее время убедительно доказано, что все они содержат активные действующие начала, например, сердце — пептид кардиалин, печень — сумму высокоактивных энергетических ферментов, мозг — активные нейропептиды, кожа жаб — пептид бомбезин. Этот донаучный период, по сути, сформулировал перспективный подход использования тканей и органов животных и человека для создания так называемых органопрепаратов. Широкое производство последних было налажено в конце XIX века стараниями русского фармаколога, фармацевта и судебного химика А.В. Пеля, который в тот период работал в Еленинском клиническом институте (нанешняя Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования). Доктор А.В. Пель разработал лабораторные и промышленные регламенты производства органопрепаратов из многих органов и тканей, и этими препаратами обеспечивался не только рынок России, и большинства стран Европы. Производство органопрепаратов было свернуто в годы Первой мировой войны, но общая идея их использования в медицине сохранилась, благодаря чему до настоящего времени такие препараты производятся и считаются весьма популярными. Достаточно назвать такие органопрепараты, как церебролизин и кортексин (вытяжка из мозга свиней и крупного рогатого скота), румалон (из хрящевой ткани), раверон (из предстательной железы), остеогенон (из костной ткани), тималин (из вилочковой железы) солкосерил и актовегин (из крови) и другие.

С открытием пептидных гормонов гипофиза, инсулина, глюкагона, гипоталамических рилизинг-гормонов (либеринов и статинов), а также с доказательством медиаторной функции пептидов (субстанция Р и другие тахикинины) был дан толчок к развитию пептидной химии, и на основе структурного сходства с естественными (природными) пептидами и по аналогии с ними стали создаваться короткомерные олигопептиды, обладающие достаточно высокой фармакологической активностью. Из-за сложности получения длинных пептидных цепочек в фармакологию активно внедряются генно-инженерные технологии создания пептидных препаратов.

В настоящее время огромный интерес у исследователей вызывают естественные метаболиты человека и в частности церулоплазмин. За прошедшие годы свыше 6000 публикаций были посвящены этому ферменту. Появились основательные работы по структуре гена церулоплазмина как человека, так и других млекопитающих. Значительная часть исследований касается лечебного применения препарата церулоплазмина. Из данных многочисленных экспериментов и обзорных статей следует, что функция переноса меди не единственная и, может быть, не самая главная особенность церулоплазмина.

В 2011 году исполнилось 50 лет создания и применения в нашей стране первого лекарственного препарата, способного растворять свежесформировавшийся тромб в сосудах, в том числе коронарных. Приоритет отечественных ученых в создании тромболитической терапии давно признан международным медицинским сообществом. Однако для меня как ученого создание тромболитической терапии было важным не только с точки зрения нового эффективного метода лечения, но и в связи с подтверждением значимости нарушений корреляции регулирующих и защитных механизмов организма в возникновении патологического процесса. Данные фундаментальной науки и медицины расширяют наши представления о функционировании этих процессов на молекулярно-клеточном уровне, что позволяет выявлять и уточнять состояние отдельных ферментов, органических субстанций, участвующих в регуляции различных функций организма.

Сегодня доказано, что целый ряд таких процессов защиты организма построен по антагонистическому типу. Наиболее демонстративен этот антагонизм в системе тромбообразования. Именно его исследование привело нас к идее создания тромболитической терапии. Известно, что в организме функционируют два каскада ферментативных реакций, обеспечивающих состояние свертывания крови: один — формирование тромба при угрозе или возникновении кровотечения, другой — предупреждение формирования или растворение выпадающих нитей фибрина и формирующегося тромба.

Большинство препаратов на полках наших аптек — импортные, разработанных и производимых в нашей стране значительно меньше. К числу последних принадлежит и дибазол. Вот уже более 60 лет этот препарат находится в арсенале отечественной фармакологии. За это время дибазол зарекомендовал себя как эффективное и безвредное лекарственное средство. Первоначально предназначенный для лечения повреждений периферических нервов, он получил признание также в качестве антиспазматического, противогипертонического, иммуностимулирующего и адаптогенного средства. Спектр его применения удивительно широк — от педиатрии до гериатрии, от ветеринарии до спортивной медицины. Дибазол является одним из немногих примеров успешных лекарственных препаратов, разработанных в Советском Союзе. Можно утверждать, что его создание — достижение отечественной фармакологии, орден на груди отечественной науки о лекарствах.

В настоящее время можно говорить о революции или, по крайней мере, о переломной эпохе в создании биологических лекарственных средств. Около 10% от объема фармацевтического рынка приходится на препараты, полученные с помощью технологии рекомбинантных ДНК. Объём мирового рынка лекарственных средств на основе белков, созданных генно-инженерным путём, ежегодно увеличивается на 15%.

Список литературы

Вартанян Л. П., Колесова М. Б., Горнаева Г. Ф., Пустовалов Ю. И. Производные кофеина перспективное направление поиска противораковых и радиомодифицирующих лекарственных средств для комплексного лечения злокачественных новообразований головного мозга // ПФБН. 2005. №4 С.1093-1095.

Ващенко В. И., Ващенко Т. Н. Церулоплазмин: от метаболита до лекарственного средства // ПФБН. 2006. №3 С.1254-1269.

Крепкова Л. В. Современные подходы к доклинической оценке безопасности лекарственных средств растительного происхождения// Биомедицина. 2011. №4 С.150-152.

Полковникова Ю. А., Степанова Э. Ф. Возможности создания пролонгированных лекарственных форм афобазола (обзор) // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. 2011. №4 (99)

Лесиовская Е. Е., Саватеева-Любимова Т. Н. Критерии доклинической оценки эффективности и безопасности лекарственных растительных средств // Биомедицина. 2011. №3 С.91-94.

Холодов Д. Б., Николаевский В. А. Модифицирующее действие кеторолака трометамина на мембраны эритроцитов // Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2009. №4 С.503-506.

Чазов Е. И. Создание лекарственных средств аналогов защитных систем организма // Казанский мед.ж.. 2011. №5 С.672-676.

Сокурова А. М. Рицин как возможная модель для создания лекарственных средств нового поколения // ПФБН. 2007. №1 С.1482-1483.

Шабанов П. Д., Базиленко И. Б. Пропротен-100 в комплексном лечении алкоголизма // ПФБН. 2004. №1 С.626-635.

Рамш Станислав М. История создания отечественного лекарственного препарата дибазол // Историко-биологические исследования. 2011. №4 С.36-59.

Шабанов П. Д. Фармакология лекарственных препаратов пептидной структуры // ПФБН. 2008. №3-4 С.2399-2425.

Сорокина О. Н., Сумина Е. Г., Петракова А. В., Барышева С. В. Спектрофотометрическое определение суммарного содержания флавоноидов в лекарственных препаратах растительного происхождения // Изв. Сарат. ун-та Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2013. №3 С.8-11.

Куркин В. А., Петрухина И. К., Акушская А. С. Исследование номенклатуры адаптогенных лекарственных препаратов, представленных на фармацевтическом рынке Российской Федерации // Фундаментальные исследования. 2014. №8-4 С.898-902.

Хаджиева З. Д., Теунова Е. А., Крахмалев И. С. Изучение антимикробной активности лекарственных препаратов с фитоэкстрактом // Фундаментальные исследования. 2010. №11 С.152-154.

Огай М. А., Степанова Э. Ф. Разработка и технологические исследования лекарственного препарата инсулин в липосомальной форме // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. 2010. №10 (81)

Неугодова Н. П., Долгова Г. В., Гавриков А. В. Некоторые вопросы оценки токсичности генно-инженерных лекарственных препаратов // Биомедицина. 2011. №3 С.98-100.

Жданова Г. О., Вятчина О. Ф., Быбин В. А., Стом Д. И., Федосеева Г. М. Использование Saccharomyces cerevisiae для оценки биологической активности лекарственных препаратов // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2013. №4 С.104-106.

Колесникова С. Г., Дьяконов Л. П., Балашов В. П., Гальнбек Т. В. Изменение адгезивных способностей клеток некоторых постоянных линий клеток под влиянием ряда лекарственных препаратов с антиаритмической активностью // Вет. патология. 2003. №1 С.32-34.

Ананьев В. Н., Новиков Ю. Т., Фурин В. А., Чесноков А. А., Ларионов Л. П. Желатиновые пленки как нанотехнологическая матрица механизма действия и доставки лекарственных препаратов // Здоровье и образование в XXI веке. 2009. №1 С.18-22.

Фаттахова А. Н., Кравцова О. А. Лекарственные препараты, влияющие на уровень холестерина в организме человека // Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. науки. 2010. №2 С.217-226.

Стоник В. А. Морские природные соединения. Путь к новым лекарственным препаратам // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2009. №2 С.16-27.

Дмитриев А. Н. Релиз-активные лекарственные препараты новое направление в лечении острых респираторных вирусных инфекций (обзор литературы) // ПМ. 2014. №7 (83) С.137-143.

Кокорина Н. О., Новоселов В. П., Ханина М. А. Определение лекарственных препаратов в биожидкостях методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // СМЖ. 2008. №4-2 С.51-53.

Ширина Д. М. Лекарственные препараты как мутагены // БМИК. 2015. №5 С.662.

Ивонин А. Г., Пименов Е. В., Оборин В. А., Девришов Д. А., Копылов С. Н. Направленный транспорт лекарственных препаратов: современное состояние вопроса и перспективы // Известия Коми НЦ УрО РАН. 2012. №1 (9) С.46-55.

Введение

Современные подходы к доклинической оценке безопасности лекарственных средств растительного происхождения

Источником получения фитопрепаратов служит лекарственное растительное сырье, важной и отличительной особенностью которого является непостоянство состава. Растения содержат много активных ингредиентов, которые могут спровоцировать нежелательные реакции при их неправильном применении.

Лекарственные растения являлись часто первоначальным источником большинства лекарственных средств. В одних странах их классифицируют как БАДы (биологически активные добавки) и их применение объясняется длительным традиционным использованием, в других они являются лекарственными средствами наравне с другими, для которых доказана эффективность и безопасность применения.

Правовой процесс по распространению, применению, безопасности и эффективности продуктов растительного происхождения различен в каждой стране. Во многих странах Европейского союза уже имеется хорошо сложившаяся политика и программа регулирования в отношении лекарственных средств растительного происхождения; разработаны собственные национальные монографии в рамках национальных фармакопей, либо справочников. В 2004 г. Европейским Парламентом и Советом Европы принята Европейская Директива 2004/24/ЕС, которая обеспечивает основу для использования растительных лекарственных средств в Европе. Указанная Директива облегчает регистрацию и продажу лекарственного растительного сырья и продуктов из него в каждой европейской стране, при наличии доказательств длительного опыта их безопасного применения. Согласно принятым критериям безопасности и эффективности, всё лекарственное растительное сырье и продукция на его основе разделена на 2 вида: лекарственное растительное сырье и препараты на его основе с научно-установленной эффективностью и безопасностью, а также традиционные лекарственные растения и продукты из них, не имеющие научного подтверждения эффективности, но малотоксичные. Для регистрации последних, которые будут использоваться без медицинского наблюдения, не требуется подтверждения их эффективности, если они имеют 30-летнее традиционное использование, из которых не менее 15 лет в пределах ЕС. Безопасность же этих растительных продуктов должна базироваться на данных литературы (обзоры статей, монографий, публикации результатов научно-исследовательских работ, отчеты врачей, сообщения пациентов), объем которых может быть разный, но они должны соответствовать качественным стандартам, как и лицензионные растительные лекарственные средства. Это позволит гармонизировать рынок растительных препаратов в странах европейского сообщества, поддержать свободное их передвижение внутри сообщества и повысит надежность их использования.

В России доклинические исследования обязательны для всех новых лекарственных средств растительного происхождения, независимо от источника и способа получения, а также для препаратов с измененным количественным и качественным составом, в том числе за счет вспомогательных веществ, и для новых лекарственных форм. Объем таких исследований включает изучение общетоксического действия (острая и хронической токсичность), а также специфических видов токсичности: аллергенность, иммунотоксичность, мутагенность и репродуктивная токсичность. Программа экспериментального токсикологического исследования лекарственного растительного сырья, производимого для приготовления настоев и отваров в домашних условиях, составляется с учетом сведений о безопасности его применения, имеющихся в отечественной и зарубежной медицине (обзор литературы по доклиническому и клиническому изучению), химическом составе, регистрации в зарубежных странах, наличии в Европейской и других фармакопеях.

1.2 Производные кофеина — перспективное направление поиска противораковых и радиомодифицирующих лекарственных средств для комплексного лечения злокачественных новообразований головного мозга

Одной из причин неэффективности химиотерапии новообразований головного мозга является неспособность большинства противораковых препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — своеобразное «фармакологическое убежище», защищающее головной мозг от воздействия многих химических веществ, поступающих в мозг с кровью. В связи с этим круг лекарственных препаратов, применяющихся в нейроонкологии, ограничен и представлен почти исключительно производными нитрозомочевины, как правило, отличающимися высокой токсичностью. Проксифеин (гамма-диметиламинопропиловый эфир 8-оксико-феина) синтезирован М.Б. Колесовой в Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии. В процессе экспериментального изучения установлен широкий спектр антибластомной активности данного препарата, включая эффективность по отношению к нескольким штаммам злокачественных глиобластом животных.

По механизму действия проксифеин является цитостатическим препаратом из класса антиметаболитов нуклеинового обмена. Как показали фармакокинетические исследования, проксифеин легко проникает через ГЭБ и избирательно накапливается в тканях злокачественной глиомы, трансплантированной в головной мозг подопытных животных. Антибластомный эффект препарата обусловлен торможением биосинтеза нуклеиновых кислот в опухолевых клетках, а также вмешательством в обмен циклических нуклеотидов. Помимо цитостатического эффекта проксифеин обладает также и цитотоксичеcким действием на некоторые опухоли (например, лимфоидные), вызывая тяжелые морфологические повреждения опухолевых элементов, вплоть до дегенеративных изменений и лизиса клеток. Эти данные могут свидетельствовать о способности проксифеина индуцировать апоптотическую гибель опухолевых клеток. Экспериментальные данные показали, что наряду с проксифеином способностью проникать через ГЭБ обладает и разработанный радиосенсибилизирующий препарат ксантобин (8-бромкофеин), применяющийся в радиоонкологии для повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований, включая злокачественные глиомы головного мозга. Проксифеин прошел клиническую апробацию в таких научно-исследовательских центрах, как Центральный рентгенорадиологический институт, кафедра нейрохирургии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Российский нейрохирургический институт им. Поленова, Институт мозга человека РАН, Киевский НИИ нейрохирургии. Как правило, препарат применялся после оперативного лечения, обычно в виде монотерапии, в ряде случаев — в комбинации с лучевой терапией. Результатами этих исследований доказана выраженная противоопухолевая активность проксифеина у больных с глиобластомами, а также у больных с метастатическими поражениями головного мозга. Показана также способность прокcифеина потенцировать антибластомное действие ионизирующих излучений.

12 3 4 5 6 Следующая ⇒