Лекарственные препараты, влияющие на уровень холестерина в организме человека

⇐ ПредыдущаяСтр 5 из 6Следующая ⇒

Анализ современного рынка лекарственных препаратов показал, что самыми популярными и доступными препаратами на сегодняшний день являются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилгютарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) – статины, подавляющие реакцию образования мевалоновой кислоты и фарнезил-пирофосфата.

Считается, что статины являются эффективными и безопасными лекарствами, подавляющими образование липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и вместе с тем снижающими содержание триглицеридов, вызывающими слабое возрастание уровня липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Главным преимуществом статинов является то, что увеличение дозы в 2 раза приводит к снижению ЛНП только на 5–7% по сравнению с одной дозой, что предотвращает многие побочные действия, возникающие при превышении дозы. Однако следует отметить, что побочные эффекты могут наблюдаться при повышении дозы в результате взаимодействия лекарств в организме при одновременном приеме симвастатина и амиодарона. Установлено, что снижение ЛВП и липопротеина А развивается вследствие повышения дозы аторвастатина, а протеинурия развивается в результате повышения дозы нового экспериментального препарата розувастатина. Доступные в аптечной сети и достигшие фазы клинических испытаний статины снижают содержание ЛНП в плазме не более чем на 50–60%. Некоторые препараты, такие, как фибраты, также понижают содержание триглицеридов и повышают концентрацию холестерина в ЛВП. Существуют данные о том, что фибраты снижают проявление симптомов сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с низким содержанием ЛВП и высокими концентрациями триглицеридов, однако испытания фибратов на пациентах с повышенным уровнем ЛНП дали отрицательные результаты. Не у всех пациентов организм проявляет толерантность к побочным эффектам статинов и фибратов. Так, 5% пациентов, принимающих статины, и 30% пациентов, принимающих фибраты, страдают от побочных реакций.

Современная терапия направлена в основном на снижение уровня холестерина ЛНП. На фармацевтическом рынке представлены 5 наиболее активных по своему действию препаратов, снижающих уровень холестерина ЛНП путем подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы. Новым препаратом этой группы является розувастатин, препарат с более высоким значением периода полураспада T_1/2 (19 ч). Клинические испытания нового препарата показали, что, в отличие от аторвастатина, розувастатин в дозе 40 мг снижал уровень ЛНП в плазме на 57%. В отличие от симвастатина, розувастатин в дозе 120 мг не вызывал у пациентов миалгии. Однако установлено, что розувастатин индуцировал развитие клубочковой протеинурии у пациентов с нормальными функциями почек. Возможно, это происходило потому, что розувастатин ингибировал белки эндоцитоза в проксимальном канальце нефронов.

Несмотря на то что начальные и конечные стадии синтеза холестерина происходят в пероксисомах, одна из лимитирующих реакций протекает в каналах эндоплазматической сети клеток, а именно стадия, катализируемая сквален-синтазой. По-видимому, ингибиторы сквален-синтазы будут подавлять биосинтез холестерина, но не будут затрагивать синтез производных геранилпирофосфата, в том числе долихолов и коэнзима Q10. Развитие побочного эффекта статинов, такого, например, как миалгия, может быть связано с падением уровня митохондриального убихинона. Ингибиторы сквален-синтазы, находящиеся на стадии доклинических испытаний, снижали уровень холестерина и не вызывали миалгии. Некоторые единичные испытания показали, что новые препараты в минимальных дозах снижали уровень ЛНП на 70–80%. Однако значительное снижение ЛНП приводит к дефициту витаминов А и Е и развитию липопротенемии, ритонопатии, атаксии и полинейропатии. Новые лекарственные препараты снижают уровень ЛНП не более чем на 20% и не вызывают липопротенемии, что подтвердилось в опытах на животных и клеточных линиях человека. Некоторые новые препараты являются ингибиторами биосинтеза изопреноидов, подавляя, таким образом, биосинтез холестерина. Известно, что метронидазол снижает уровень ЛНП на 10–20%. В то же время дериваты метронидазола не исследованы как возможные препараты для монотерапии.

Образование комплексов липопротеинов зависит от уровня экспрессии сенсора холестерина, белка активатора регуляторного элемента стеринов в ЭПР. Данный сенсор регулирует экспрессию гена Аpо-В и высвобождает протеин-2, связывающий регуляторный элемент стеринов (SREBR-2). Комплекс регулирует размер и количество частиц аполипопротеина В путем деградации и индукции синтеза. Прямую корреляцию размера частиц холестерина в ЭПР и в плазме обеспечивает микросомальный транспортный белок (МТР). Разработаны специфические ингибиторы МТР, которые находятся в фазе 1 доклинических испытаний. Показано, что ингибиторы МТР снижали активность ЛНП на 70–80% одновременно со снижением уровня триглицеридов на 30–40%. Пока ни один препарат этого типа не проходил клинических испытаний. К сожалению, похоже, что ингибирование МТР приводит к повышению пула частиц холестерина в гепатоцитах и развитию ожирения печени или неалкогольному гепатиту. Данную проблему можно преодолеть путем совмещения ингибиторов МТР с ниацином, блокирующим синтетазу жирных кислот.

Одним из ключевых моментов развития атеросклероза при поступлении экзогенного холестерина или суперпродукции эндогенного холестерина является реакция этерификации молекулы холестерина. В макрофагах реакция этерификации является триггером образования активированных клеток. В гепатоцитах или энтероцитах реакция этерификации зависит от синтеза липопротеинов. Реакцию этерификации катализирует ацил-холестерин-ацилтрансфераза (AXAT). Фермент присутствует в 2 формах: АХАТ-1 обнаруживается во многих клетках, АХАТ-2 обнаруживается только в гепатоцитах и слизистой тонкого кишечника. Ингибитор АХАТ азасимиб находится на стадии доклинических испытаний. Показано, что препарат препятствует образованию жировых клеток и снижает площадь атеросклеротических бляшек у кроликов с повышенным синтезом холестерина, но не влияет на уровень ЛНП в плазме. Активность препарата повышалась при совместном его применении со статинами. Новый ингибитор АХАТ авасимиб проходит клинические испытания на пациентах.

Около 25% ЛНП попадает в плазму благодаря абробции липидов в кишечнике. Испытания маргаринов типа «ситостанол/ситостерол» показало, что маргарины в дозе 20 г/сут действовали как конкурентные ингибиторы абробции холестерина в интестинальной стенке, что приводило к снижению уровня ЛНП в плазме на 8–14%. Применение дериватов желчных кислот также приводит к снижению уровня ЛНП на 10–15%. Препараты этого типа лучше совмещать со статинами, поскольку при изолированном применении они нарушают функцию ЖКТ у 30% пациентов.

Препарат эзетимиб – специфический ингибитор захвата холестерина. Установлено, что мишенью препарата является комплекс Niemann-Pick C1-подобного протеина-1 с аннексином, 2-кавеолином и транспортером стеролов. В отличие от статинов, препарат не влияет на уровень содержания витамина Е и при ежедневной дозе 10 мг, получаемой пациентом вместе со статинами или без них, снижает захват холестерина на 14%. Некоторые клинические испытания показали, что эзетимиб особенно активен при гомозиготной наследственной гиперхолестеронемии. Статины в максимальной дозе снижают уровень ЛНП только на 30%, тогда как эзетимиб в низкой дозе снижает уровень ЛНП также на 30%. Кроме того, препарат не оказывал побочных действий на желудочно-кишечный тракт.

Препараты, способные ингибировать транспорт желчных кислот (ЖК), разрабатываются давно, поскольку показано, что транспорт ЖК связан с уровнем холестерина. Однако известно, что препараты этого ряда оказывают побочные действия на желудочно-кишечный тракт. Мишенью новых препаратов является транспортер пузырных желчных кислот (IBAT), который обеспечивает поступление желчи в портальную вену печени. Снижение транспорта ЖК в портальную вену приводит к индукции ферментов синтеза желчных кислот из холестерина. Индукция 7-α -гидроксилазы вследствие активации рецептора холестерина, зависимого от фарнезила, предшественника сквалена, является примером влияния транспорта желчных кислот на биосинтез холестерина. Интересно, что эзетимиб и статины, подобно желчным кислотам, циркулируют в печени, однако не известно, проникают они в портальную вену с помощью IBAT или нет.

Фибраты являются активаторами рецептора α пролиферации пероксисом (PPAR-α ). В высоких дозах фибраты снижают уровень триглицеридов на 70%, увеличивают уровень ЛВП на 20% и снижают уровень ЛНП на 10–25%. Глитазоны являются агонистами рецепторов PPAR-γ и увеличивают экспрессию рецепторов инсулина в мышцах, повышая таким образом чувствительность к инсулину. На практике оральные гипогликемические препараты снижают уровень триглицеридов на 5–15% и увеличивают уровень ЛВП. Однако клинические испытания комбинированной терапии не проводились. Нельзя отрицать синергичный эффект двух препаратов хотя бы по причине высокой гомологии PPAR-α и PPAR-γ. По-видимому, будут синтезированы агонисты сразу обеих изоформ рецепторов.

Х-рецепторы печени (LXR) существуют в 2 изоформах: α - и β -изоформы, определяющие внутриклеточные уровни холестерина. У человека LXR контролируют экспрессию транспортера холестерина ABC-A1, ABC-G1 и транспортного белка эфира холестерина СЕТР. Агонисты увеличивают уровень ЛВП, но в то же время активируют синтез липидов и повышают уровень триглицеридов, особенно LXR-β. Индукторы CYP3A4 (cytochrome P450 3A4), такие, как фенобарбитал и карбамазепин, повышают уровень 4-β -гидроксихолестерина, активного лиганда LXR. Индукторы увеличивают уровень триглицеридов и ЛВП. Напротив, антагонисты LXR, С3-жирные кислоты, понижают уровень триглицеридов, но не влияют на уровень ЛВП, поскольку ингибируют транспортер холестерина ABC-A1. Существуют некоторые данные о том, что С3-жирные кислоты снижают вероятность смерти от неожиданной остановки сердца, однако для подтверждения этой информации необходимы клинические испытания.

Эфир холестерина транспортируется белком СЕТР в обмен на триглицериды. Известно, что этанол ингибирует СЕТР и увеличивает уровень ЛВП, что снижает риск развития атеросклероза. Ингибирование СЕТР должно предотвратить перенос эфира холестерина из ЛВП, увеличив таким образом уровень ЛВП, и снизить уровень ЛНП. С помощью вивальных моделей показано, что ингибирование СЕТР снижает риск развития атеросклероза.

При болезни Альцгеймера пептиды Аβ (1-42) накапливаются в нейронах, индуцируют фосфолипазу А2, синтез простагландинов, которые вызывают повреждение синапсов и снижают выживаемость нейронов. Испытание лекарственного коктейля, содержащего симвастатин (статин, проникающий через гематоэнцефалический барьер) и сквалестатин, специфический ингибитор сквален-синтазы в культуре нейронов, показало, что комплексный препарат предотвращал индукцию фосфолипазы А2 и аттенуировал экзогенный холестерин.

EP2306 и EP2302 – новые ингибиторы сквален-синтазы. Интересно, что в смеси с симвастатином данные препараты значительно подавляли синтез триглицеридов и секрецию Аpo В, увеличивали экспрессию рецепторов ЛНП и транспорт ЛНП клетки. Испытания показали, что ингибиторы EP2306 и EP2302 в сочетании со статинами или сами по себе могут быть эффективными препаратами для снижения содержания холестерина и триглицеридов в крови. Установлено, что препараты подавляли биосинтез липидов, снижали содержание холестерина и улучшали антиоксидантные свойства крови. EP2306 и EP2302 повышали экспрессию NO-синтазы в клетках ВАЕ на 40% и 165% соответственно, а в клетках СРАЕ на 195% и 152% соответственно. Однако препараты не повышали активности NO-синтазы. То, что ингибиторы сквален-синтазы способствовали аккумуляции NO-синтазы в клетках эндотелия, проливает свет на механизм подавления этими ингибиторами атеросклероза и связанных с ним патологий.

На основе сквалена создаются нанопрепараты с высоким сродством к мишеням на поверхности опухолевых клеток, нарушающих липидный метаболизм и регенерацию плазматической мембраны. В качестве примера можно привести гемцитабин-сквален и лапаквистат ацетат, новый ингибитор сквален-синтазы.

⇐ Предыдущая 1 2 3 456 Следующая ⇒