Ферменты, которые ими активируются.

Инсулин фосфофруктокиназа, гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтетаза

Адреналин фосфорилаза, аденилатциклаза

Глюкагон ПВКкарбоксилаза, фосфорилаза, фруктозодифосфатаза, аденилатциклаза

Кортизол ПВКкарбоксилаза, фруктозодифосфатаза

Гипоэнергетические состояния

Формы гипоэнергетических состояний	Причины возникновения
!. Алиментарные	Голодание, гиповитаминозы
2. Гипоксические А. Связанные с нарушением поступления кислорода в кровь: Экзогенная гипоксия Лёгочная (дыхательная) гипоксия   Б. Связанные с нарушением транспорта кислорода в ткани: Гемодинамическая гипоксия   Гемоглобиновая гипоксия	Недостаток О2 во вдыхаемом воздухе Нарушение лёгочной вентиляции или перехода О2 из альвеол в кровь     Нарушения кровообращения (генерализованные --пороки сердца, кровопотеря, шок и др.; локальные-- спазм сосудов, тромбоз, артерио-венозный шунт) Гипогемоглобинемия, блокирование гемоглобина ядами, патологические варианты гемоглобина
3. Митохондриальные (т.е. связанные с нарушением использования кислорода в клетках)	Нарушение функций митохондрий ингибиторами ферментов дыхательной цепи, разобщителями окисления и фосфорилирования, мембранотропными веществами

 

 

*нарушение синтеза пуриновых нуклеотидов.

Гиперурикения и подагра

Хроническое повышение концентрации мочевой кислоты (гиперурикемия) часто приводит к развитию подагры. Мочевая кислота плохо растворима в воде. В крови норма концентрация мочевой кислоты больше, чем в насыщенном водном растворе. Это обусловлено тем, что часть мочевой кислоты связана с белками и некоторыми другими компонентами крови. Даже небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в крови и в тканях приводит к образованию кристаллов. С этим связаны основные симптомы подагры.

Наиболее характерный клинический признак подагры- повторяющиеся приступы острого воспаления суставов, чаще всего мелких (подагрические кризы, или атаки). Обычно (в ¾ случаев) болезнь начинается с воспаления первого плюснефалангового сустава большого пальца ноги. При кризе боль настолько сильна, что больной не в состоянии выносить даже прикосновения простыни. Приступ длится часами и повторяется с перерывами в несколько месяцев.

Подагрический криз связан с отложением кристаллов мононатриевой соли мочевой кислоты (урата натрия) в суставе. Об этом свидетельствует, в частности, такой опыт: если ввести суспензию кристаллов мочевой кислоты в сустав экспериментального животного, возникает характерная для подагры реакция. Полагают, что кристаллы урата фагоцитируются лейкоцитами, в которых под действием этих кристаллов разрушаются мембраны лизосом; освободившиеся лизосомные ферменты в свою очередь разрушают клетки, а продукты клеточного распада вызывают воспаление.

Другой характерный признак подагры- подагрические узлы ( тофусы). Они возникают в результате местного отложения и накопления уратов. Наиболее частая локализация отложений- мелкие суставы, сухожилия, хрящи, кожа. Иногда кожа над тофусом атрофируется, разрушается, и тогда из тофуса высыпается порошок, который состоит в основном из уратов. Образование узлов в суставах деформирует их и нарушает функцию. Отложение уратов в ткани почек приводит к почечной недостаточности- частому осложнению подагры. Ураты могут откладываться и в почечных лоханках, образуя почечные камни (примерно у половины больных подагрой).

Подагра- распространённое заболевание: в разных странах от 0, 3 до 1, 7 % взрослого расселения страдает подагрой, причём мужчины болеют в 20 раз чаще, чем женщины. Подагру можно рассматривать как следствие гиперурикемии (точнее- повышенной концентрации уратов в тканях): среди людей с содержанием мочевой кислоты в крови от 7 до 8 мг/дл больны подагрой 20%; при гиперурикемии свыше 9 мг/дл больны 90%.

Гиперурикемия чаще всего имеет наследственный характер; среди родственников больного подагрой гиперурикемия обнаруживается во много раз чаще, чем в случайной подборке людей. Известна тяжёлая форма гиперурикемии- синдром Леша-Нихана, которая наследуется как рецессивный признак, сцеплённый с Х-хромосомой (проявляется у детей- мальчиков). У таких детей кроме симптомов, характерных для подагры, наблюдаются церебральные параличи, нарушения интеллекта, попытки наносить себе раны (укусы губ, пальцев). Эта болезнь связана с дефектом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы. Вследствие этого гипоксантин и гуанин не используются повторнодля синтеза нуклеотидов, а целиком превращаются в мочевую кислоту, что и ведёт к гиперурикемии.

Аллопуринол- это структурный аналог гипоксантина, используется для лечения и предупреждения подагры. Он является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы, и его приём в дозах 0, 2-0, 8 г в сутки снижает содержание мочевой кислоты в крови до нормальных величин. Содержание гипоксантина, наоборот, повышается. Однако гипоксантин примерно в десять раз лучше, чем мочевая кислота, растворяется в крови и моче, и поэтому легче выводится из организма. При лечении аллопуринолом выведение гипоксантина (а также ксантина) увеличивается.

Сравнительно редко бывают вторичные (приобретённые) гиперурикемия и подагра- при некоторых заболеваниях крови, почек, при отравлении свинцом, вследствие приёма некоторых лекарственных веществ. Вторичные гиперурикемии обычно вызываются либо нарушением выведения мочевой кислоты, либо повреждением внешними агентами ферментов метаболизма пуриновых нуклеотидов.

 

 

*нарушение синтеза пиримидиновых нуклеотидов – оротоцитурия. Наследственное заболевание вызванное недостаточностью ферментов: оротатФРПФ. ТФ. и декарбоксилазы.

Желтуха

В крови здорового человека содержится как неконъюгированный билирубин (примерно 3/4), так и глюкурониды. При этом неконъюгированный билирубин, поскольку он не растворим в воде, находится в соединении с альбумином крови.

При усилении распада эритроцитов, закупорке желчного протока или нарушений функций печени концентрация билирубина в крови увеличивается, в результате кожа, слизистые оболочки, склера глаз окрашиваются в жёлтый цвет (желтуха). Определение концентрации разных желчных пигментов в крови и моче позволяет выяснить причину желтухи.

Гемолитическая желтуха. При усиленном распаде эритроцитов билирубина образуется больше и скорость его глюкуронирования в печени, а также скорость экскреции в кишечник увеличиваются. Однако скорость образования билирубина может превысить способность печени удалять его из крови. Следовательно, при гемолитической желтухе повышается концентрация непрямого билирубина в крови; кроме того, увеличивается выделение стеркобилиногенов и уробилиногенов с мочой, поскольку печень выделяет в кишечник большие количества глюкуронидов билирубина, из которых образуются стеркобилиногены и уробилиногены.

Обтурационная желтуха. При закупорке желчных протоков (желчный камень, опухолд, рубец) желчь перестаёт поступать в кишечник, но гепатоциты продолжают её вырабатывать. В этих условиях желчные пигменты попадают в кровеносное русло, поэтому в крови повышается концентрация как прямого, так и непрямого билирубина. Прямой билирубин как вещество водорастворимое и низкомолекулярное фильтруется в боуменову капсулу и выводится с мочой. Поскольку билирубин в кишечник не поступает, уробилиногенов и стеркобилиногенов в моче нет.

Печёночно-клеточная желтуха. При гепатитах повреждаются клетки печени и вследствие этого снижается продукция желчи; кроме того, в результате повреждения паренхимы печени желчь поступает не только в желчные канальцы, но и в кровь. Отсюда по аналогии с двумя предыдущими формами желтухи легко заключить, что при печёночной желтухе в крови увеличивается концентрация непрямого билирубина (нарушено глюкуронирование) и прямого билирубина (желчь поступает в кровь). В моче обнаруживается прямой билирубин.

Желтуха новорождённых. У плода и у новорождённого количество эритроцитов в расчёте на единицу массы тела больше, чем у взрослых, больше также и концентрация гемоглобина в эритроцитах. В течение нескольких недель после рождения количество гемоглобина в крови новорождённого приближается к величине, характерной для взрослых; в этот период относительная скорость распада эритроцитов больше, чем в последующее время. С другой стороны, способность печени удалять из крови билирубин у плода развита слабо (во внутриутробном периоде билирубин удаляется, по-видимому, через плаценту). Однако скорость удаления билирубина из крови увеличивается в 3-4 раза в первые часы или дни после рождения.

В первые дни в крови новорождённых концентрация билирубина увеличена, причём у части новорождённых (примерно у 20%) увеличение значительно. Желтуха новорождённых может быть связана с запаздыванием включения генов, кодирующих глюкуронилтрансферазу. Другими причинами могут быть низкая способность печени извлекать билирубин из крови и реабсорбция билирубина из кишечника. В тяжёлых случаях желтухи новорождённых, когда концентрация билирубина в крови превышает 30 мг/дл, повреждаются функции мозга; в этих условиях для удаления билирубина из организма прибегают к массивному переливанию крови.

Наследственные желтухи. Известны наследственные дефекты глюкуронилтрансферазы. При полном отсутствии активности фермента желчные пигменты в желчи не обнаруживаются, а в крови отмечается высокая концентрация неконъюгированного билирубина (до 40 мг/дл).

* Известны наследственные анемии, связанные с дефектами ферментов, участвующих в синтезе гемма. При этом в организме нередко образуются избыточные количества окрашенных порфиринов – предшественников гема, которые выводятся с мочой (моча имеет красный цвет). Такие формы нарушения обмена гема называют порфириями. У больных отмечается чувствительность кожи к солнечному облучению вследствие фотосенсибилизации порфиринами.

* Мукополисахаридозы. Катаболизм гликозамингликанов ( мукополисахаридов)происходит в лизосомах при участии набора специфических гликозидаз, каждая из которых гидролизует определенные гликозидные связи. Мукополисахаридозы- это форма гликозидозов, связанная с наследственным дефектом какого-либо из ферментов, гидролизующих гликозамингликаны.

Мукополисахаридозы- тяжелые заболевания, проявляющиеся в резком нарушении развития ребенка и уменьшении продолжительности жизни.

 

Резистентность к гормонам

Стероидные и тиреоидные гормоны, а также витамин D влияют на клетки-мишени путём взаимодействия с внутриклеточными рецепторами. Комплекс гормона с рецептором связывается со специфической последовательностью выше точки начала транскрипции и запускает транскрипцию. Рецепторный белок имеет два важных домена: один связывает гормон, а другой – ДНК. Получение этой информации и знание структуры генов, кодирующих рецепторы, способствовали пониманию причин нескольких заболеваний, для которых характерно отсутствие реакции на указанные гормоны.

Резистентность к андрогенам – это отсутствие чувствительности к мужскому половому гормону тестостерону и его метаболиту с выраженным андрогенным действием – 5 - дигидротестостерону (DНТ). Причиной этого заболевания могут быть: полная или частичная делеция гена, кодирующего рецептор андрогенов; нарушения сплайсинга; необычное расположение кодонов терминации; мутация оснований, приводящая к замене аминокислот. В случае резистентности к андрогенам замена аминокислот чаще происходит в стероидсвязывающем домене рецептора.

Тиреоидная резистентность также может быть результатом мутаций гена, кодирующего рецептор тиреоидного гормона. Несмотря на высокий уровень тиреоидного гормона в плазме крови, у таких боьных наблюдается задержка роста и изменения костной системы. Ткани организма как бы не видят гормон. Два различных тиреоидных рецептора, и, кодируются двумя различными генами, и. В случае генерализованой резистентности к тиреоидным гормонам большинство мутаций, как было показано, происходит в чётко ограниченном участке -гена.

Резистентность к глюкокортикоидам тоже частично можно объяснить мутациями соответствующего рецептора, что очень важно для терапии, поскольку глюкокортикоиды (например, преднизолон) широко применяются как противовоспалительные средства при поражениях соединительной ткани и в качестве иммунодепрессантов при аутоиммунных заболеваниях. Таким образом, лечение глюкокортикоидами больных, резистентных к ним, не будет давать результата. При некоторых видах резистентности к глюкокортикоидам обнаружены точечные мутации, приводящие к замене отдельных аминокислот. Это появляется снижением сродства рецептора к гормону.

Дефекты рецепторов и резистентность к гормонам.

Ошибки трансляции могут стать причинойрезистентности к гормонам. Резистентность – это неспособность клеток-мишеней реагировать на определённые гормоны (андрогены, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны) и витамин D, действующие через внутриклеточные рецепторы.

У больных, резистентных к андрогенам, эти рецепторы могут отсутствовать; иметь существенно изменённую структуру из-за делеции участков С-конца полипептидной цепи или иметь лишь одну аминокислотную замену в результате точечной мутации, то есть мутации лишь одной пары оснований в молекуле ДНК. Всё это является следствием мутаций гена рецептора андрогенов, поэтому заболевание наследуется. В результате организм больного не отвечает на собственные андрогены, что приводит к бесплодию.

Мутации различных участков в гене липопротеина низкой плотности (ЛПНП) могут вызвать нарушение метаболизма холестерола и привести к гиперхолестеринемии и прждевременному поражению сосудов. Мутации приводят к уменьшению числа рецепторов или полному их отсутствию; снижению скорости транспорта новосинтезированного рецептора из ЭР в аппарат Гольджи; неспособности рецептора связывать ЛПНП; нарушению рециркуляции ЛПНП рецепторов. Заболевание обычно передаётся по наследству.

Известны нарушения трансляции белка коллагена, приводящие к потере структурной жесткости этого важнейшего белка опорных тканей организма.

 

Репарация связана с процессом распознания ошибок (proofreading). Способность ДНК-полимеразы к распознанию ошибок впервые была обнаружена у Е. coli. Предполагается, что фермент ДНК-полимераза I имеет 3 à 5 – экзонуклеазную активность, с помощью которой проверяет новосинтезированную последовательность оснований, вырезает неправильно спаренные основания и заменяет их на комплементарные.

Восстановление пиримидиновых димеров.

При облучении ДНК ультрофиолетовыми (УФ) лучами между двумя соседними пиримидиновыми остатками могут возникнуть ковалентные связи с образованием пиримидинового димера. Вызванное формированием димеров нарушение структуры ДНК выявляется группой белков, продуцируемых генами uvrАВС. Группа представляет собой тетрамер из 2 белков РuvrА и 2 белков РuvrВ. Экзонуклеазный фермент РuvrС разрезает цепи в двух местах: на расстоянии 4 нуклеотидов от димера на 3-конце и на расстоянии 8 нуклеотидов на 5-конце. После расплетания с помощью геликазы РuvrD вырезанный участок ДНК (включающий 12 оснований) удаляется. ДНК-полимераза I заполняет образовавшийся промежуток, используя для репарации обнажённый 3-конец в качестве праймера, а интактную комплементарную цепь – в качестве матрицы. Наконец, ДНК-лигаза сшивает 3-конец новосинтезированной ДНК с исходной цепью ДНК.

Примечание. Фермент Е. coli ДНК-фотолиаза связывается с изменённым участком ДНК, содержащим димер, активируется светом и расщепляет димер.

Репарация путём вырезания фрагмента используется клеткой и для удаления поперечных сшивок, возникающих под действием противоопухолевых препаратов – таких, как цисплатина, митомицин С и азотистые аналоги иприта.

Восстановление дезаминированного цитозина.

Цитозин в составе ДНК может подвергаться спонтанному дезаминированию с образованием урацила. Поскольку урацил комплементарен аденину (U-А), это потенциально мутагенное изменение. Присутствие урацила в молекуле ДНК распознаётся урацил-ДНК-гликозилазой, которая гидролизирует связь между урацилом и дезоксирибозой. Образовавшийся после удаления пиримидина промежуток называют АП-сайтом (т.е. апуринизированный участок – без цитозина или Тимина). Данный промежуток распознаёт фермент АП-эндонуклеаза, разрезающая остов молекулы ДНК рядом с удалённым основанием. ДНК-полимераза I вырезает фосфорилированную дезоксирибозу и вставляет цитозин, комплементарный остатку гуанина интактной цепи. ДНК-лигаза восстанавливает целостность цепи ДНК.

Заболевания, связанные с нарушением репарации ДНК.

К этой группе заболеваний относятся наследственная ретинобластома, анемия Фанкони и пигментная ксеродерма.

Лучше всего изучена пигментная ксеродерма. Это редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. У больных повышена чувствительность к УФ-лучам и солнечному свету. Вскоре после рождения у них развиваются поражения кожи (дерма атрофируется, происходят рубцовые изменения век, изъявление роговицы; появляются пигментация и изъявление кожи), что часто приводит к развитию рака кожи.

Причиной этого заболевания является дефект фермента эндонуклеазы, которая в норме вырезает ДНК в месте образования пиримидиновых димеров, появляющихся, как известно, в результате УФ-облучения. Было показано, что фибробласты из кожи больных пигментной ксеродермой содержат дефектный фермент. Мутации по меньшей мере в 1 из 9 генов могут привести к развитию заболевания. Хотя частота заболевания низка, носители хотя бы одного из мутированных генов составляют примерно 1% от всего населения.

 

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться: