Иммуномодулирующие средства. МД. Показания к применению
Иммунная система человека и высших животных выполняет важную функцию - сохранение постоянства внутренней среды организма путём распознавания и элиминации из организма чужеродных антигенов, как эндогенно возникающих (клетки, изменённые вирусами, ксенобиотиками, злокачественные клетки и др.), так и экзогенно проникающих (прежде всего микробы). Эту функцию иммунная система осуществляет с помощью факторов врождённого (нейтрофилы, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, NK- и T-NK-лимфоци- ты) и приобретённого, или адаптивного (Т- и В-лимфоциты) иммунитета. При нарушении количества и функциональной активности клеток иммунной системы возникают заболевания иммунитета: иммунодефициты, аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные процессы (последние не рассматриваются в данной главе). Их лечение осуществляют с помощью комплекса методов иммунотерапии, один из них - применение иммунотропных лекарственных препаратов.
Иммунотропные ЛС - препараты, лечебный эффект которых связан с преимущественным (или селективным) воздействием на иммунную систему человека. Различают три основные группы иммунотропных лекарственных препаратов: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.
Иммуномодуляторы - ЛС, в терапевтических дозах восстанавливающие функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунитета больного: они снижают повышенные и повышают сниженные показатели иммунитета.
Иммуностимуляторы - ЛС, преимущественно усиливающие иммунитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений.
Иммунодепрессанты - ЛС, подавляющие иммунный ответ. В данной главе рассмотрены только те ЛС, которые обладают способностью восстанавливать иммунитет (иммуномодуляторы и иммуностимуляторы), приведены их классификации, механизмы фармакологического действия и принципы клинического применения.
КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ
По происхождению выделяют семь групп лекарственных препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами (табл. 24-1). В известной степени эта классификация базируется на основных принципах функционирования иммунной системы. Главными активаторами врождён- ного и индукторами приобретённого иммунитета в организме человека и высших животных служат антигены микробных клеток, с которых и начались поиски, изучение и создание иммунотропных препаратов (экзогенные препараты). Формирование иммунного ответа происходит под контролем ряда иммунорегуляторных молекул. Именно поэтому другим направлением в разработке иммунотропных лекарственных препаратов послужили поиск, выделение и изучение комплекса тех веществ и молекул, которые синтезируются в организме при развитии иммунного ответа и осуществляют его регуляцию (эндогенные препараты).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ
При анализе фармакологического действия иммуномодуляторов необходимо учитывать особенность функционирования иммунной системы, заключающуюся в том, что она «работает» по системе сообщающихся весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему. Именно поэтому вне зависимости от исходной направленности под влиянием иммуномодулятора в той или иной степени изменяется функциональная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может обладать избирательным эффектом на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным. Например, вещество Х индуцирует образование только одного ИЛ-2, но этот цитокин усиливает пролиферацию Т-, В- и NK-клеток, повышает функциональную активность макрофагов, NK-клеток, Т-киллеров и т.д. ИЛ-2 - не исключение в этом плане. Все цитокины - главные регуляторы иммунитета, опосредующие влияние на иммунную систему как специфических, так и неспецифических стимулов, - обладают множественными и разнообразными эффектами в отношении иммунной системы. В настоящее время не выявлено цитокинов со строго специфическим действием. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным эффектом на иммунитет. Это положение позволяет сформулировать следующий принцип.
Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), помимо эффекта на этот компонент, будет в той или иной степени оказывать воздействие и на все другие компоненты иммунной системы.
Учитывая данное положение, тем не менее можно выделить ведущие направления фармакологического действия основных иммуномодуляторов, относимых в соответствии с представленной классификацией к различным группам.
3. Источники получения лекарственных веществ. Этапы создания новых лекарственных веществ.
ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Существуют различные источники, из которых современными технологическими методами можно получить лекарственные вещества.
1. Минеральные соединения (магния сульфат, натрия сульфат).
2. Ткани и органы животных (инсулин, препараты гормонов щитовидной железы, ферментные препараты, препараты, регулирующие пищеварение).
3. Растения (сердечные гликозиды, морфин, резерпин).
4. Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.). В 40-х годах XX века была впервые разработана технология получения антибиотиков из почвенных грибов. С 80-х годов XX века разработана технология получения лекарственных средств методом генной инженерии (человеческие инсулины).
5. Химический синтез (сульфаниламиды, парацетамол, кислота вальпроевая, новокаин, кислота ацетилсалициловая). С середины XIX века лекарственные ве-щества активно стали получать химическим путем. Большинство современных лекарственных веществ являются продуктами химического синтеза.
ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными уси-лиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармако-логическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарственных средств.
Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная
производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная кли-ническая практика).
Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего иссле-дования - IND (Investigation New Drug).
Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.
Химический синтез лекарственных веществ
• Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;
• Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, хи-мическая модификация известных молекул;
• Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологи-ческое действие».
Эмпирический путь (от греч. empeiria — опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд хими-ческих соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности — на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипо-гликемической активности - по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen — отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств - сульфаниламиды.
Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.
Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств - фторхинолонов с расширенным спектром противомикробного действия.
Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе хи-мических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2-ги-стаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стиму-лятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогиста-минные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистами-новых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70-х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин — первый блокатор Н2-гистаминовых рецепторов.
Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов
Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гор-моны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные ве-щества.
Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятель-ности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии)
Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятель-ности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.
Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, сте-роидных гормонов.
После получения новой активной субстанции и определения ее основных фар-макологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.
Доклинические испытания
Помимо изучения специфической активности, во время доклинических ис-пытаний в опытах на животных полученная субстанция исследуется на острую и хроническую токсичность; исследуется также ее влияние на репродуктивную фун-кцию; субстанция исследуется на эмбриотоксичность и тератогенность; кан-церогенность; мутагенность. Эти исследования проводятся на животных в соот-ветствии со стандартами GLP. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД50 - доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и сред-нюю летальную дозу (£ Д50 — доза, которая вызывает гибель 50% животных).
Клинические испытания
Планирование и проведение клинических испытаний проводятся клиническими фармакологами, клиницистами, специалистами по статистике. Эти испытания проводятся на основе системы международных правил GCP. В Российской
Федерации на основе правил GCP разработан и применяется стандарт отрасли «Правила проведения качественных клинических испытаний».
Правила GCP - это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические испытания, а также анализируются и обобщаются их результаты. При следовании этим правилам полученные результаты действительно отражают реальность, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, со-блюдаются их права и конфиденциальность личной информации. Другими словами, GCP объясняет, как получать достоверные научные данные и заботиться при этом о благополучии участников медицинских исследований.
Клинические испытания проводятся в 4 фазы.
I фаза клинических испытаний проводится с участием небольшого числа доб-ровольцев (от 4 до 24 человек). Каждое исследование проводится в одном центре, длится от нескольких дней до нескольких недель.
Обычно к I фазе относятся фармакодинамические и фармакокинетические исследования. В ходе испытаний I фазы исследуют:
• фармакодинамику и фармакокинетику одной дозы и множественных доз при разных путях введения;
• биодоступность;
• метаболизм активной субстанции;
• влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на фармакокинетику и фармакодинамику активной субстанции;
• взаимодействие активной субстанции с другими лекарственными средствами.
В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата и
дают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.
II фаза клинических испытаний предназначена для оценки эффективности ак-тивной субстанции (лекарственного вещества ) у больных с профильным заболе-ванием, а также для выявления отрицательных побочных явлений, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим кон-тролем и наблюдением на больных в группе 100—200 человек.
III фаза клинических испытаний представляет собой многоцентровые расши-ренные исследования. Они проводятся после получения предварительных резуль-татов, указывающих на эффективность лекарственного вещества, и их главная задача — получить дополнительные сведения по эффективности и безопасности различных лекарственных форм препарата, которые необходимы для оценки об-щего соотношения пользы и риска от его применения, а также для получения дополнительных сведений для составления медицинской маркировки. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Эти исследования обычно охватывают от нескольких сотен до нескольких тысяч человек (в среднем 1000— 3000). В последнее время появился термин «мегаисследования», в которых могут принимать участие свыше 10 000 пациентов. В ходе проведения III фазы опреде-ляются оптимальные дозы и схемы введения, изучаются характер наиболее частых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.п. Условия исследований максимально приближены к реальным условиям применения препарата. Такие исследования вначале проводятся с использованием открытого метода (open) (врач и больной знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо). Дальнейшие исследования проводятся одинарным слепым (single-blind) методом (больной не знает, какой препарат применяется — новый, контрольный или плацебо), двойным слепым (double-blind) методом, при котором ни врач, ни больной не знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо, и тройным слепым (triple-blind) методом, когда ни врач, ни больной, ни организаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента. Эту фазу рекомендуют проводить в специализированных клинических центрах. Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором для принятия официальными инстанциями решения о его регистрации и возможности медицинского использования.
Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов
Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов является основным видом контроля качества воспроизведенных (генерических) препаратов -лекарственных препаратов, содержащих то же лекарственное вещество в той же дозе и лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат.
Два лекарственных препарата (в одной лекарственной форме) являются био-эквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекар-ственного вещества и одинаковую скорость достижения максимальной концент-рации вещества в крови.
Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. В Российской Федерации исследования биоэквивалентности регламентируются «Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов».
Регистрация лекарственного препарата
Полученные в ходе исследований данные оформляются в виде соответствующих документов, которые направляются в государственные организации, регис-трирующие данный препарат и дающие разрешение на его медицинское приме-нение. В Российской Федерации регистрация лекарственных препаратов производится Министерством здравоохранения РФ.
Постмаркетинговые испытания
Регистрация препарата не означает, что исследования его фармакологических свойств прекращены. Существует IV фаза клинических испытаний, которая по-лучила название «постмаркетинговых исследований», т.е. IV фаза клинических ис-следований проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различных лекарственных формах и дозах, при длительном применении у различных групп пациентов, что позволяет более полно оценить стратегию применения препарата и выявить отдаленные результаты лечения. В исследованиях принимает участие большое количество пациентов, что позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные эффекты. Исследования IV фазы также направлены на оценку сравнительной эффективности и безопасности препарата. Полученные данные оформляются в виде отчета, который направляется в организацию, давшую разрешение на выпуск и применение препарата.
В том случае, если после регистрации препарата проводятся клинические ис-пытания, целью которых является изучение новых, незарегистрированных свойств, показаний, методов применения или комбинаций лекарственных веществ, то такие клинические испытания рассматриваются, как испытания нового лекарственного препарата, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.
Билет 4
М - холиномиметики. Механизм действия. Влияние на глаз, гладкие мышцы внутренних органов, секрецию желез. Сравнительная характеристика препаратов. Показания к применению. Картина отравления мускарином, меры помощи.
М-холиномиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин (соединение третичного азота). Механизм действия обусловлен избирательным возбуждением М-холинорецепторов нейронов и клеток эффекторных органов и тканей (сердца, глаза, гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, экскреторных желез, включая потовые). М-холиномиметики имитируют парасимпатическую импульсацию и, кроме того, стимулируют потовые железы (симпатическая иннервация).
Влияние на глаза.
Возбуждение М-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки глаза приводит к ее сокращению, и зрачок суживается (миоз). Сужение зрачка и уплощение радужки способствует раскрытию углов передней камеры глаза и улучшению оттока внутриглазной жидкости (через фонтановы пространства и шлеммов канал, начинающиеся в углах передней камеры), что снижает внутриглазное давление. М-холиномиметикиувеличивают кривизну хрусталика (вплоть до максимума), вызывая спазм аккомодации: возбуждение М-холинорецепторов ресничной мышцы вызывает ее сокращение и, следовательно, расслабление цинновой связки - хрусталик приобретает более выпуклую форму, глаз устанавливается на близкое видение (близорукость).
Влияние на сердце.
М-холиномиметики замедляют (аналогично эффекту возбуждения кардиальных ветвей вагуса) частоту сердечных сокращений (брадикардия) - угнетается проведение импульсов по проводящей системе сердца.
Влияние на железы внешней секреции.
Усиливается секреция слюны, желез желудочно-кишечного тракта, слизи в бронхах, слезотечение, потоотделение.
Действие на гладкую мускулатуру.
М-холиномиметики стимулируют сокращение циркуляторной мускулатуры бронхов (тонус повышается до бронхоспазма), желудочно-кишечного тракта (усиливается перистальтика), желчного и мочевого пузыря, круговой мышцы радужки, а тонус сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, напротив, снижается.
Применение.
М-холиномиметики используются при глаукоме, для снижения внутриглазного давления (симптоматическая терапия). Иногда они применяются при атонии кишечника и мочевого пузыря: препараты повышают тонус с одновременным расслаблением сфинктеров, усиливают сокращение (перистальтику) этих гладкомышечных органов, способствуя их опорожнению.
При отравлении М-холиномиметиками, а также грибом мухомором (содержит мускарин) возникает выраженная брадикардия, бронхоспазм, болезненное усиление перистальтики (поносы), резкое потоотделение, слюнотечение, сужение зрачков и спазм аккомодации, возможны судороги. Устраняются все эти симптомы М- холиноблокаторами (атропином и др.).
Картина отравления мускарином, меры помощи.
Токсикологическое значение мускарина заключается прежде всего в отравлении грибами, которые его содержат. Для таких отравлений характерен так называемый мускариновый синдром: гиперсаливация (повышенное слюноотделение), потоотделение, рвота, понос, брадикардия, лёгкое сужение зрачков, нарушение зрения, усиление перистальтики. В тяжёлых случаях наступают коллапс, нарушения дыхания, отёк лёгких. Симптомы отравления возникают через 0, 5—2 ч после приёма мускарина или мускариносодержащих грибов. Смертельная доза мускарина для человека — 0, 525 грамма, которые содержатся в 4 килограммах свежих красных мухоморов.Регулярный приём может вызывать наркотическую зависимость.
Лечение отравления мускарином.
Помощь при отравлении мускарином состоит в удалении яда из желудочно-кишечного тракта (путём промывания желудка и приёма адсорбентов), уменьшении его концентрации в крови (инфузионная терапия). В качестве антидота используют атропин и другие М-холиноблокаторы. Также могут быть показания к применению адреномиметиков или глюкокортикоидов.
2.Блокаторы Н1- гистаминовых рецепкоторов. Механизм противоаллергического действия. Показания к применению. Побочные эффекты.
Н1- ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ.
Гистамин выделяется из клеток-мишеней и возбуждает гистамино-рецепторы, а эти препараты препятствуют этому процессу.
КЛАССИФИКАЦИЯ.
1. препараты короткого действия (4-6 часов)
- димедрол
- пипольфен
- супрастин
- дипразин
2. препараты длительного действия (12-24 часа)
- диазолин
- тавегил.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
В основе лежит блокада Н1-гистаминорецепторов в тканях и устранение возбуждающего действия на них гистамина.
• наблюдается устранение спазма гладкой мускулатуры матки, кишечника, артериол, бронхов (спазмолитическое действие)
• снижается повышенная проницаемость сосудистой стенки, увеличивается ОЦК, слегка повышается АД
• снижается выделение слизи и набухание слизистой оболочки
• ослабляется раздражающее действие гистамина на кожные рецепторы с уменьшением кожного зуда, боли.
Таким образом, эти препараты предупреждают и уменьшают клинические проявления тех действий, в патогенезе которых лежит выброс гистамина.
ПРИМЕНЕНИЕ.
1) аллергические реакции немедленного типа при применении лекарственных веществ (зуд, крапивница, отёк Квинке)
2) аллергический ринит, конъюнктивит, дерматит, хронический гломерулонефрит)
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ:
1. угнетение ЦНС – седативное и снотворное действие, с одновременным проявлением слабости
2. днем не назначается студентам, летчикам, операторам
3. сухость во рту, нарушение зрения – за счет слабого холино-блокирующего действия (паралич аккомодации)
4. раздражение слизистой желулка и кишечника (тошнота, рвота, боль в эпигастрии), преимущественно после еды.
