Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
Синтетические гипогликемические средства. Классификация по химической структуре. Применение, побочные эффекты.
Одним из недостатков препаратов инсулина является невозможность энтераль-ного применения. В связи с этим в течение длительного времени делались попытки обнаружения гипогликемических средств, эффективных при приеме внутрь. В настоящее время такие препараты широко применяются при сахарном диабете 2 типа. Они имеют отличные от инсулина механизмы действия и представлены несколькими подгруппами: 1. Производные сульфонилмочевины. 2. Производные аминокислот. 3. Тиазолидиндионы. 4. Бигуаниды. 5. Ингибиторы α -глюкозидазы. Производные сульфонилмочевины Наиболее часто применяемая группа синтетических противодиабетических средств. Выделяют 2 поколения (генерации) производных сульфонилмочевины: 1-е поколение: карбутамид, толазамид, толбутамид; 2-е поколение: хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон. Все производные сульфонилмочевины имеют многокомпонентный механизм гипогликемического действия. Главным компонентом является способность этих веществ стимулировать выделение эндогенного инсулина Р-клетками островко-вого аппарата. Такое действие препаратов является результатом блокады АТФ-зависимых калиевых каналов р-клеток. Кроме того, производные сульфонилмочевины: 1) восстанавливают чувствительность р-клеток к глюкозе; 2) увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях; 3) повышают чувствительность рецепторов к инсулину и улучшают трансдукцию пострецепторного сигнала. Группа производных сульфонилмочевины в целом хорошо переносится больными, однако имеет ряд фармакокинетических и фармакодинамических особенностей. Во-первых, производные сульфонилмочевины повышают аппетит. Это свойство расценивается как побочное действие, поскольку антидиабетическая терапия проводится на фоне диетической коррекции. Во-вторых, производные сульфонилмочевины связываются с белками плазмы крови, ввиду чего могут вступать в фармакокинетическое взаимодействие с нестероидными противовоспалительными средствами, антикоагулянтами непрямого действия и др. В-третьих, эти препараты проникают через плацентарный барьер, что следует учитывать при их назначении в период беременности. В-четвертых, производные сульфонилмочевины имеют недостаточную селективность в отношении калиевых каналов р-клеток, в связи с чем могут блокировать калиевые каналы кардиомиоцитов и ангио-миоцитов, что, в свою очередь, может приводить к увеличению смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Толбутамид (Бутамид) относится к производным сульфонилмочевины первого поколения. Гипогликемическое действие развивается в течение 1 ч (уровень глюкозы снижается на 30%), достигает максимума через 5—7 ч и продолжается около 12 ч. Назначается в дозе 1 г (2 таблетки по 0, 5 г) 2 раза в сутки при сахарном диабете 2 типа. Побочные эффекты: повышение аппетита, гипогликемия, при длительном применении - повышение смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Парестезии, бессонница, головокружение, тошнота, рвота. Противопоказания: гиперчувствительность, кетоацидоз, беременность, лактация. Хлорпропамид (Диабенезе) отличается от толбутамида большей продолжительностью действия (24—36 ч после однократного применения), более высокой активностью (назначают по 0, 25—0, 5 г 1 раз в сутки) и наличием «тетурамо-подобного» эффекта (угнетает альдегиддегидрогеназу, в связи с чем останавливает окисление этилового спирта на стадии образования уксусного альдегида). О последнем следует оповещать больных и рекомендовать воздерживаться от приема спиртных напитков на время лечения хлорпропамидом. Глибенкламид (Манинил, Гилемал, Глюкобене, Даонил) отличается от тол-бутамида и хлорпропамида более высокой (на 2 порядка) активностью (назначают по 0, 005-0, 001 г 1-2 раза в сутки). Гипогликемическое действие наступает через 2 ч, достигает максимума через 7—8 ч и продолжается до 24 ч. Кроме гипо-гликемического действия обладает также гиполипидемическим (снижает в плазме крови уровень атерогенных липопротеинов) и антитромбогенным эффектами. Глипизид (Антидиаб, Глибенез ретард, Минидиаб) отличается от глибен-кламида (и прочих производных сульфонилмочевины 2 поколения) относительно малым периодом полуэлиминации (t1/2 3—4 ч), в связи с чем имеет менее выраженную способность к кумуляции. Гликвидон (Глюренорм) рассматривается как наиболее эффективное и хорошо переносимое производное сульфонилмочевины, в связи с чем может назначаться лицам с заболеваниями печени и почек. Гликлазид (Глиорал, Диабетон, Диабрезид, Реклид) в ходе метаболических изменений образует 8 метаболитов, один из которых оказывает выраженное влияние на микроциркуляцию. Это проявляется снижением агрегации тромбоцитов, снижением коагуляции (гепариноподобное действие), активацией фибринолиза, а также некоторым антиоксидантным действием. В связи с этим при применении гликлазида улучшается микроциркуляция, снижается выраженность ангиопатий, ретинопатии, нефропатий, улучшается васкуляризация и трофика конъюнктивы, уменьшаются признаки микрозастоя. Препарат особо показан при сахарном диабете 2 типа, осложненном ангиопатиями, ретинопатиями, нефропатиями. Производные аминокислот Натеглинид (Старликс) - производное фенилаланина. Как указывалось в общей части, некоторые аминокислоты способны активировать выделение инсулина Р-клетками островкового аппарата поджелудочной железы. На этом основано гипогликемическое действие натеглимида. Очевидно, повышение выделения инсулина при применении натеглимида является результатом блокады АТФ-зависимых калиевых каналов (5-клеток и повышения чувствительности Р-клеток к глюкозе (без изменения базального уровня инкреции инсулина). Отличительной особенностью препарата является короткий латентный период (несколько секунд) и небольшая продолжительность действия (не более 30 мин). В связи с этими свойствами препарат применяют для уменьшения постпранди-альной гипергликемии (повышение глюкозы в крови после приема пищи). С этой целью натеглимид назначают внутрь непосредственно перед едой (за 1-30 мин). Из побочных эффектов наиболее вероятны аллергические реакции. Тиазолидиндионы Пиоглитазон (Актос) повышает выделение инсулина (5-клетками островков поджелудочной железы. Кроме того, пиоглитазон повышает чувствительность инсулинозависимых тканей к инсулину, что, вероятно, связано с сенсибилизацией инсулиновых рецепторов. Это свойство тиазолидиндионов весьма ценно при формировании инсулинорезистентных форм сахарного диабета. Бигуаниды Метформин (Глюкофаг, Глиформин, Сиофор) - единственный представитель данной группы синтетических противодиабетических средств (буформин и фенформин выведены из употребления). Гипогликемическое действие метфор- мина (и прочих бигуанидов) не является следствием увеличения секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы. Детальный механизм действия не вполне ясен, но не вызывают сомнения следующие компоненты: 1) снижение всасывания глюкозы в кишечнике; 2) увеличение захвата глюкозы скелетными мышцами; 3) увеличение утилизации глюкозы (стимуляция анаэробного гликолиза); 4) снижение продукции глюкозы гепатоцитами; 5) понижение уровня глюкагона в крови; 6) повышение чувствительности инсулинозависимых тканей к инсулину. Метформин обладает рядом ценных свойств: снижает уровень атерогенных липопротеинов (ЛГТНГТ), холестерина, триглицеридов в плазме крови, уменьшает аппетит и массу тела. Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (в особенности — диабет «тучных»). Побочные эффекты: тошнота, рвота, понос, метеоризм, боли в животе. Указанные побочные эффекты, не являясь жизнеопасными, ограничивают применение метформина, поскольку возникают довольно часто. Кроме того, возможен лактатный ацидоз. Его возникновение обусловлено тем, что метформин стимулирует анаэробный гликолиз, конечным продуктом которого является молочная кислота. Симптомами лактацидоза являются слабость, сонливость, мышечные боли, одышка, гипотермия, гипотония, брадиаритмия. Противопоказания: гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек, метаболический ацидоз, беременность, лактация. Ингибиторы а-глюкозидазы Акарбоза (Глюкобай) — олигосахарид, получаемый из микроорганизмов Actinoplanes utahensis путем ферментации. Акарбоза является обратимым ингибитором панкреатической а-амилазы и кишечной мембранно-связанной а-глюкозидазы. В результате алиментарные полисахариды не расщепляются до дисаха-ридов (угнетение а-амилазы), а дисахариды не расщепляются до моносахаридов (угнетение а-глюкозидазы) и, таким образом, нарушается образование и всасывание моносахаридов в кишечнике. Выраженной гипогликемии препарат не вызывает, но при назначении перед приемом пищи снижает постпрандиаль-ную гипергликемию. Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (чаще всего в комбинации с другими противодиабетическими средствами). Побочные эффекты: метеоризм (отмечается у 20—30% пациентов), понос (отмечается у 3% пациентов), боли в животе. Указанные эффекты связаны с тем, что не всосавшиеся углеводы ферментируются кишечной микрофлорой с выделением газа. Противопоказания: хронические воспалительные заболевания кишечника с нарушением функции всасывания. Кроме указанных препаратов, в комплексном лечении сахарного диабета 2 типа могут использоваться фитотерапевтические средства. Чаще всего их применяют при легком течении заболевания как дополнение к диетотерапии, либо в комплексе с другими синтетическими антидиабетическими средствами. Сбор «Арфазетин» имеет следующий состав: - побегов черники — 20%; - створок плодов фасоли обыкновенной 20%; - корня аралии маньчжурской (или корневища с корнями заманихи) 15%; - плодов шиповника 15%; - травы хвоща полевого 10%; травы зверобоя 10%; — цветков ромашки аптечной 10%. Сбор заваривают в домашних условиях, принимают внутрь за 30 мин до еды по 1/3 или 1/2 стакана 2—3 раза в день курсом в 20—30 дней. Через 10—15 дней курс повторяют. В течение года проводят 3—4 курса. Применение сбора позволяет снизить суточную дозу синтетических антидиабетических средств. Препараты
Фармакодинамика лекарственных веществ. «Мишени» для лекарственных средств на системном, органном, клеточном, молекулярном, уровнях организации. Рецепторы. Виды. Свойства. Взаимодействие с ферментами, ионными каналами и транспортами системами. Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах, локализации действия и механизмах действия лекарственных веществ (т.е. представление о том, как, где и каким образом лекарственные вещества действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия лекарственных веществ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Фармакологические эффекты - изменения функции органов и систем организма, вызываемые лекарственными веществами. К фармакологическим эффектам лекарственных веществ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты лекарственного вещества являются полезными — благодаря этим эффектам лекарственное вещество используют в медицинской практике (основные эффекты), а другие эффекты, вызываемые лекарственным веществом, не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты). Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме — т.е. локализация действия. Некоторые вещества преимущественно действуют на определенные структуры мозга (противопаркинсонические средства, антипсихотические средства), известны вещества, которые в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды). Благодаря современным мртодическим приемам, можно определить локали-зацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Nа+, К+-АТФ-азу мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень). Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают снижение артериального дав-ления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента), или блокируя поступление Са2+ в гладкомышечные клетки (бло-каторы потенциалозависимых кальциевых каналов), или уменьшая выделение медиатора норадреналина из окончаний симпатических волокон (симпатолити-ки). Способы, которыми лекарственные вещества вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия лекарственных веществ.
Фармакологические эффекты большинства лекарственных веществ вызываются их действием на определенные биохимические субстраты, так называемые «мишени». К основным «мишеням» для лекарственных веществ относятся: • рецепторы; • ионные каналы; • ферменты; • транспортные системы.
Свойства и виды рецепторов. Взаимодействие рецепторов с ферментами и ионными каналами Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном, это белковые молекулы - липопротеины, гли-копротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к определенному фармакологическому эффекту. Рецепторы являются мишенями для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндогенных биологически активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзогенными биологически активными веществами, в том числе с лекарственными веществами. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (веществами, имеющими определенную химическую структуру), т.е. обладают свойством избирательности, поэтому их называют специфическими рецепторами. Рецепторы могут находиться в мембране клетки (мембранные рецепторы) или внутри клетки - в цитоплазме или в ядре (внутриклеточные рецепторы). В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный домены. На внеклеточном домене имеются места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами). Известны 4 вида рецепторов, первые три из которых являются мембранными рецепторами: 1) Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Поскольку внутри-клеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их на-зывают также рецепторы-ферменты, или каталитические рецепторы. Большинство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая фосфорилирует внутриклеточные белки (по остаткам тирозина) и таким образом изменяет их активность. К этим рецепторам относятся рецепторы для инсулина, некоторых факторов роста и цитокинов. Известны рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой (когда на эти рецепторы действует атриальный натрийуретический фактор, происходит активация гуанилатцикла-зы и в клетках повышается уровень цГМФ). 2) Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют (окружают) ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате чего изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относятся Н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы. Н-холинорецептор состоит из 5 субъединиц, пронизывающих мембрану - при связывании двух молекул ацетилхолина с двумя а-субъединицами рецептора от-крывается натриевый канал и ионы Na+ поступают в клетку, вызывая деполяризацию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению). ГАМКА-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецептора с гамма-аминомасляной кислотой хлорные каналы от-крываются и ионы С1~ поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функционируют глициновые рецепторы 3) Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. Эти рецепторы взаимодейству ют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники, так на зываемые G-белки — ГТФ (СТР)-связывающие белки. При действии вещества на рецептор а-субъединица G-белка связывается с ГТФ. При этом комплекс G-бе- лок—ГТФ вступает во взаимодействие с ферментами или ионными каналами. Как правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками, а каждый G-белок может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов или несколькими ионными каналами. Результатом такого взаимодействия явля ется усиление (амплификация) эффекта. Хорошо изучено взаимодействие G-белков с аденилатциклазой и фосфоли-пазой С. Аденилатциклаза — мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В ре-зультате гидролиза АТФ образуется цАМФ, который активирует цАМФ-зависи-мую протеинкиназу, фосфорилирующую клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов. По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяются на Gs-белки, стимулирующие адени-латциклазу и G-белки, ингибирующие аденилатциклазу. Примером рецепторов, взаимодействующих с Gs-белками, являются β 1-адренорецепторы (опосредуют влияние симпатической иннервации), а примером рецепторов, взаимодействующих с Gj-белками — М2-холинорецепторы (опосредуют тормозное влияние на сердце парасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы на мембране кардиомиоцитов. При стимуляции β 1-адренорецепторов повышается активность аденилатциклазы и увеличивается уровень цАМФ в кардиомиоцитах — в результате активируется протеинкиназа, фосфорилирующая кальциевые каналы мембран кардиомиоцитов, через которые ионы Са2+ поступают в клетку. При этом поступление Са2+ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению частоты сердечных сокращений. Противоположные внутриклеточные эффекты возникают при стимуляции М2-холинорецепто-ров кардиомиоцитов (уменьшение автоматизма синусного узла и частоты сердечных сокращений). С фосфолипазой С взаимодействуют Gq-белки (активируют этот фермент). Примером рецепторов, сопряженных с Gq-белками, являются α 1-адренорецепто-ры гладкомышечных клеток сосудов (опосредуют влияние на сосуды симпатической иннервации). При стимуляции этих рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4, 5-дифос-фат клеточных мембран с образованием гидрофильного вещества инозитол-1, 4, 5-трифосфата, который взаимодействует с Са2+-каналами саркоплазматического ретикулума клетки и вызывает высвобождение Са2+ в цитоплазму. При повышении концентрации Са2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток увеличивается скорость образования комплекса Са2+-кальмодулин, который активирует ки-назу легких цепей миозина (этот фермент фосфорилирует легкие цепи миозина). В результате облегчается взаимодействие актина с миозином и происходит сокращение гладких мышц сосудов. Кроме М-холинорецепторов и адренорецепторов к рецепторам, взаимо-действующим с G-белками, относятся дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых рецепторов, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы и др. 4) Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК, являются внутриклеточными рецепторами. Эти рецепторы представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества: стероидные гормоны, витамины А и D. В результате взаимодействия веществ с внутриклеточными рецепторами изменяется (увеличивается или умень-шается) синтез многих функционально активных белков. Билет 8 Прямые адреномиметики. Классификация по влиянию на разные типы адренорецепторов. Сравнительная характеристика действия препаратов на глаз, сердечно-сосудистую систему, бронхи и матку. Применение. Побочные эффекты. Адреномиметики - средства, непосредственно стимулирующие адренорецепторы. Подразделяют на: а) α -адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие α -адренорецепторы); б) β -адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие β -адренорецепторы); в) а-, β - адреномиметики (средства, стимулирующие α - и β -адренорецепторы). а) α -адреномиметики По преимущественному влиянию на α 1- или α 2-адренорецепторы делятся на α 1-адреномиметики и α 2-адреномиметики. α 1 -Адреномиметики (стимуляторы а 1 адренорецепторов) α 1-Адренорецепторы локализованы в постсинаптической мембране эффектор-ных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток сосудов, радиальной мышцы радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, предстательной железы.
Стимуляция α 1-адренорецепторов вызывает сокращение гладких мышц. Сокращение гладких мышц сосудов приводит к сужению сосудов, увеличению общего периферического сопротивления и повышению артериального давления. Сокращение радиальной мышцы глаза приводит к расширению зрачков, а сокращение сфинктера мочевого пузыря и уретры - к задержке мочеиспускания. Сосудосуживающий эффект является основным фармакологическим эффектом препаратов этой группы. К α 1-адреномиметикам относятся: фенилэфрина гидрохлорид (Ме-затон), мидодрин (Гутрон). В отличие от адреналина и норадреналина фенилэфрин не является катехола-мином (содержит только одну гидроксильную группу в ароматическом кольце) и практически не инактивируется КОМТ. В связи с этим он оказывает более продолжительное действие: эффективен пои приеме внутрь. Стимулируя α 1-адренорецепторы сосудов, фенилэфрин вызывает сужение сосудов и, как следствие — повышение артериального давления (прессорное действие). При повышении артериального давления происходит стимуляция баро-рецепторов дуги аорты и возникает рефлекторная брадикардия (рефлекторно повышается активность центра блуждающего нерва, вследствие чего усиливаются его тормозные влияния на частоту сердечных сокращений). Препарат вызывает расширение зрачков (стимулирует α 1-адренорецепторы радиальной мышцы радужки и вызывает ее сокращение), не влияя на аккомодацию, мидриатический эффект продолжается несколько часов. Понижает внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме. Применяют фенилэфрин для повышения артериального давления при гипо-тензии (внутривенно, подкожно и внутримышечно). Прессорный эффект продолжается 20 мин при внутривенном введении и 40-50 мин - при подкожном введении. Иногда препарат используют местно при рините (вызывает сужение сосудов и уменьшает отек слизистой носовой полости), добавляют в растворы местных анестетиков (сужение сосудов пролонгирует местное и снижает резорб-тивное действие местных анестетиков), применяют в офтальмологии для расширения зрачков. Основными побочными эффектами являются чрезмерное повышение артериального давления, головная боль, головокружение, брадикардия, ишемия тканей вследствие сужения периферических сосудов, нарушения мочеиспускания. Фенилэфрин противопоказан при гипертонической болезни, спазмах сосудов (в том числе коронарных), при закрытоугольной глаукоме. Мидодрин является пролекарством — метаболизируется в организме с образованием активного метаболита дезглимидодрина, который избирательно стимулирует α 1-адренорецепторы. По действию аналогичен фенилэфрину. Мидодрин применяют для повышения давления крови при артериальной гипотензии. Препарат может применяться при самопроизвольном мочеиспускании, связанном с нарушением функции сфинктера мочевого пузыря (стимулирует α 1-адре- норецепторы сфинктера мочевого пузыря и уретры и повышает их тонус). Побочные эффекты и противопоказания такие же как для фенилэфрина. Следует иметь в виду, что мидодрин относится к допинговым препаратам и запрещен к применению у спортсменов. а2-Адреномиметики (стимуляторы а2-адренорецепторов) α 2-Адренорецепторы находятся в сосудах в основном вне синапсов, а также на пресинаптической мембране варикозных утолщений. Стимуляция внесинапти-ческих α 2-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц и сужению кровеносных сосудов. Стимуляция пресинаптических α 2-адренорецепторов вызывает уменьшение выделения норадреналина из варикозных утолщений. К α 2-адреномиметикам относятся: нафазолина нитрат (Нафтизин), оксиметазолин (Називин, Назол), ксилометазолин (Галазолин), клони дин (Клофелин, Гемитон), гуанфацин (Эстулик). По химической структуре нафазолин, оксиметазолин и ксилометазолин являются производными имидазолина. Стимулируя ос2-адреноре-цепторы, они оказывают сосудосуживающее действие, вызывая более длительное сужение периферических сосудов, чем фенилэфрин. Повышают артериальное давление. Применяются местно при ринитах в виде капель и спрея, нафазолин также -в виде эмульсии (Санорин). При интраназальном введении препаратов происходит сужение сосудов слизистой оболочки носовой полости, что уменьшает ее отечность. Снижается приток крови к венозным синусам, облегчается носовое дыхание. В зависимости от лекарственной формы и входящих в нее других компонентов действие продолжается от 6-8 ч до 10-12 ч. Не следует применять эти препараты более 3 раз в сутки. При длительном применении (более 5 сут) сосудосуживающий эффект препаратов снижается вследствие быстрого развития привыкания (тахифилаксии). Препараты противопоказаны при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе. Клонидин и гуанфацин стимулируют α 2-адренорецепторы в ЦНС, в частности ос2-адренорецепторы, локализованные на нейронах ядер солитарного тракта в продолговатом мозге. Стимуляция этих нейронов приводит к повышению активности центра блуждающего нерва (вагуса) и угнетению активности сосу-додвигательного центра. В результате снижается сила и частота сокращений сердца и расширяются кровеносные сосуды — происходит снижение артериального давления. Кроме того, клонидин и гуанфацин, стимулируя пресинапти-ческие а2-адренорецепторы на окончаниях адренергических волокон, уменьшают выделение норадреналина, что снижает влияние симпатической иннервации на сердце и сосуды и приводит к понижению артериального давления. Гипотензивный эффект этих препаратов используется при лечении артериальной гипер-тензии (см. главу 21 «Гипотензивные средства»). Клонидин оказывает болеутоляющее действие (что также связывают со стимуляцией ос2-адренорецепторов в ЦНС) и применяется в качестве анальгетика (см. главу «Анальгезирующие сред ства»). Клонидин уменьшает продукцию внутриглазной жидкости, вследствие чего снижает внутриглазное давление. Это свойство клонидина используется при лечении глаукомы. б) β -адреномиметики Выделяют вещества с преимущественным действием на (β 1-адренорецеп-торы (β 1-адреномиметики), с преимущественным действием на β 2-адренорецеп-торы (β 2-адреномиметики) и вещества неизбирательного действия (β 1, β 2-адрено-миметики). β 1 -адреномиметики (стимуляторы β 1 -адренорецепторов) β 1-Адренорецепторы преимущественно локализованы в сердце в мембране кардиомиоцитов. Стимуляция β 1-адренорецепторов приводит к увеличению поступления Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые каналы - в результате концентрация цитоплазматического кальция повышается. Увеличение поступления Са2+ в кардиомиоциты синоатриального узла повышает его автоматизм, а следовательно частоту сокращений сердца, в атриовентрикулярном узле это приводит к облегчению атриовентрикулярной проводимости. В клетках рабочего миокарда кальций взаимодействует с тропонином С, который является составной частью тропонин-тропомиозинового комплекса. При этом происходит изменение кон-формации комплекса и устраняется его тормозное влияние на сократительные белки миокарда — облегчается взаимодействие актина с миозином, что приводит к увеличению силы сердечных сокращений. К препаратам, стимулирующим преимущественно β 1-адренорецепторы сердца, относится добутамин (Добутрекс). Добутамин увеличивает силу сокращений сердца (оказывает положительное инотропное действие) и в меньшей степени повышает частоту сердечных сокращений. Применяется добутамин как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности (см. главу «Кардиотонические средства»). В ЖКТ препарат разрушается. Вводят внутривенно инфузионно - начинает действовать через 1—2 мин, максимальный эффект отмечается через 10 мин. Метаболизируется в печени КОМТ. Период полуэлиминации (tI/2) - 2 мин. Выводится почками. Из побочных эффектов отмечаются тахикардия, повышение потребления миокардом кислорода вследствие увеличения работы сердца и загрудинные боли, аритмии. Добутамин включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств. β 2-Адреномиметики (стимуляторы β 2-адренорецепторов) Внесинаптические (β 2-адренорецепторы в основном находятся в мембранах гладкомышечных клеток бронхов, матки, кровеносных сосудов. При стимуляции этих рецепторов происходит расслабление гладких мышц бронхов, снижается тонус и сократительная активность миометрия, расширяются кровеносные сосуды. К препаратам, стимулирующим преимущественно (β 2-адренорецепторы, относятся: салбутамол (Вентолин), тербуталин (Бриканил), фенотерол (Беротек), гексопреналин (Гинипрал, Ипрадол), салметерол (Серевент), формотерол (Форадил). Эти препараты снижают тонус бронхов, понижают тонус и сократительную активность миометрия и расширяют кровеносные сосуды (скелетных мышц, печени, коронарные сосуды). Применяют указанные препараты в качестве бронхо-расширяющих средств при бронхиальной астме, хроническом бронхите. Салбутамол, тербуталин, фенотерол применяют для купирования приступов бронхиальной астмы (бронхоспазма). С этой целью препараты в основном вводят ингаляционно с помощью специальных дозирующих устройств. При ингаляционном введении эффект наступает быстро — в течение 5 мин. Продолжительность бронхорасширяющего действия составляет от 2 до 5 ч. При необходимости эти препараты можно использовать для предупреждения бронхоспазма — принимают ингаляционно или внутрь за 30—40 мин до еды. Рекомендуют для предупреждения бронхоспазма применять препараты более длительного действия кленбутерол, салметерол, формотерол. Вводят ингаляционно. Продолжительность бронхорасширяющего действия составляет около 12 ч (табл. 9.2). Поскольку эффект от применения салметерола наступает не сразу, для купирования бронхоспазма его не применяют. Побочные эффекты при применении β 2-адреномиметиков, приведенные ниже, связаны в основном со стимуляцией (β 2-адренорецепторов: —расширение периферических сосудов; —тахикардия, которая возникает в ответ на снижение артериального давления (рефлекторная), а также вызвана прямым возбуждением (β 2-адренорецеп-торов сердца; —тремор (вследствие стимуляции (β 2-адренорецепторов скелетных мышц), беспокойство, повышенная потливость, головокружение. Рационально комбинировать (β 2-адреномиметики с М-холиноблокаторами, которые не только вызывают расширение бронхов, но и уменьшают секрецию бронхиальных желез. Таким комбинированным препаратом является беродуал, в состав которого входят β 2-адреномиметик фенотерол и М-холиноблокатор ипратропия бромид. Препарат вводят ингаляционно, эффект наступает через 5-10 мин и продолжается 3—4 ч. Стимуляторы β 2-адренорецепторов являются одной из основных групп лекарственных средств при лечении бронхообструктивных заболеваний. Салбутамол включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств. Стимуляторы β 2-адренорецепторов снижают тонус и сократительную активность миометрия и поэтому их применяют при угрозе выкидышей, для предупреждения преждевременных родов. С этой целью используют салбутамол (Саль-бупарт), фенотерол (Партусистен), тербуталин, ритодрин и гексопреналин (Гинипрал) (см. гл. 29 «Средства, влияющие на миометрий»). β 1 -, β 2 -Адреномиметики (стимуляторы β }-, β 2-адренорецепторов) Изопреналина гидрохлорид (Изадрин, Изопротеренол), орципре-н алии а сульфат (Астмопент). Изопреналин по химической структуре является N-изопропилнорадрена-лином. Оказывает прямое стимулирующее влияние на β 1- и β 2-адренорецепторы. Основные эффекты препарата связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя β 1-адренорецепторы сердца, он увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм кардиомиоцитов. В связи с увеличением силы и частоты сокращений сердца потребление миокардом кислорода повышается. Стимулируя β 2-адрено-рецепторы, изопреналин расширяет сосуды, вследствие чего уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление. Применяют его в основном для повышения атриовентрикулярной проводимости при атрио-вентрикулярном блоке в виде таблеток под язык (сублингвально). Так как изопреналин снижает тонус бронхов (вследствие стимуляции β 2-адренорецепторов бронхов), его можно использовать в качестве бронхорасширяющего средства. Для этих целей используют водные растворы для ингаляций и таблетки для рассасывания в полости рта. Побочные эффекты изадрина выражены в большей степени, чем у препаратов преимущественно стимулирующих β 2-адренорецепторы. Он вызывает более выраженную тахикардию и в большей степени повышает потребность миокарда в кислороде, при его применении есть опасность возникновения аритмий. Поэтому в качестве бронхорасширяющего средства изадрин уступает по значению препаратам β 2-адреномиметиков. Орципреналин так же является стимулятором β 1- и β 2-адренорецепторов, но по сравнению с изопреналином действует более избирательно на β 2-адреноре-цепторы бронхов, чем на β -адренорецепторы сердца и сосудов, поэтому в меньшей степени снижает артериальное давление и вызывает тахикардию. Применяется для предупреждения и купирования приступов бронхиальной астмы в виде ингаляций и внутрь. Оказывает более продолжительное бронхорасширяющее действие, чем изадрин. При ингаляционном введении эффект наступает через 10— 15 мин и продолжается 4—5 ч. При атриовентрикулярном блоке препарат вводят внутривенно, внутримышечно и подкожно. в) α -, β - Адреномиметики (стимуляторы α - и β - адренорецепторов): норэпинефрин (Норадреналин), эпинефрин (Адреналин).
Норэпинефрин (норадреналин) по химической структуре соответствует медиатору симпатической нервной системы норадреналину. В медицинской практике применяется в виде норэпинефрина (норадреналина) гидротартрата. Действие норадреналина связано с прямым стимулирующим влиянием на α 1-и α 2-адренорецепторы сосудов и β 1-адренорецепторы сердца, β 2-адренорецепторы мало чувствительны к норадреналину. Основным эффектом норадреналина является выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, связанное с его влиянием на α 1- и α 2-адренорецепторы сосудов. В отличие от адреналина последующего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так как норадреналин практически не влияет на β 2-адренорецепторы сосудов. Вследствие повышения артериального давления возникает рефлекторная бради-кардия: рефлекс с барорецепторов дуги аорты в ответ на повышение артериального давления приводит к стимуляции центра блуждающего нерва и усилению его тормозного влияния на частоту сердечных сокращений. Поэтому вызываемую норадреналином брадикардию можно предотвратить введением атропина. Стимуляция норадреналином (β 1, -адренорецепторов сердца приводит к повышению силы сердечных сокращений, ударный объем при этом увеличивается, но вследствие рефлекторного снижения частоты сердечных сокращений не происходит увеличения минутного объема (сердечного выброса). При пероральном введении норадреналин разрушается, а при подкожном и внутримышечном введениях вызывает спазм сосудов на месте инъекции и может вызвать некроз ткани. Поэтому норадреналин вводят внутривенно. При однократном введении действует непродолжительно - несколько минут (быстро инакти-вируется МАО и КОМТ и захватывается симпатическими нервными окончаниями), поэтому обычно растворы норадреналина вводят внутривенно капельно. Метаболиты и незначительная часть неизмененного норадреналина выводятся почками. Норадреналин применяют при состояниях, сопровождающихся острым снижением артериального давления. При применении возможны нарушения дыхания, головная боль, аритмии сердца. Препарат противопоказан при сердечной слабости, выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (повышается опасность аритмий). Эпинефрин (адреналин) по химической структуре соответствует биогенному катехоламину адреналину, который образуется главным образом в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников. Для медицинских целей адреналин получают синтетическим путем или выделяют из надпочечников убойного скота. Выпускается в виде эпинефрина (адреналина) гидрохлорида и эпи-нефрина (адреналина) гидротартрата. По действию эти препараты не отличаются друг от друга, но в связи с разной молекулярной массой гидротартрат применяют в большей дозе. Действие адреналина при введении в организм связано с прямым стимулирующим влиянием на β 1-, β 2-, α 1- и α 2- адренорецепторы органов и тканей. β - Адренорецепторы проявляют большую чувствительность к адреналину, чем α -ад-ренорецепторы. Вследствие стимуляции α 1- и α 2-адренорецепторов адреналин оказывает сосудосуживающее действие. Стимуляция адреналином β 2-адренорецепторов приводит к расширению сосудов. Поскольку β 2-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, при введении небольших доз адреналина происходит расширение сосудов, в которых преобладают β 2-адренорецепторы (например, сосудов скелетных мышц) и общее периферическое сопротивление снижается. При введении более высоких доз адреналина сначала проявляется его действие на α -адренорецепторы — при этом происходит сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и в меньшей степени сосудов скелетных мышц. При снижении концентрации адреналина в крови начинает преобладать его действие на β 2-адренорецепторы (действие на α -адренорецепторы уменьшается), в этом случае сосудосуживающее действие адреналина (повышение общего периферического сопротивления) сменяется более продолжительным сосудорасширяющим действием (снижением общего периферического сопротивления), что связано с более продолжительным действием адреналина на β 2-адренорецеп-торы по сравнению с его действием на α -адренорецепторы. Стимулируя β 1-адренорецепторы миокарда, адреналин повышает силу и частоту сердечных сокращений. Ударный объем сердца и сердечный выброс (минутный объем) при этом увеличиваются. Вследствие увеличения сердечного выброса и общего периферического сопротивления адреналин в обычных терапевтических дозах вызывает повышение артериального давления. Прессорный эффект наиболее выражен при внутривенном введении адреналина. Из-за резкого повышения артериального давления может возникнуть кратковременная рефлекторная брадикардия. При этом артериальное давление ненадолго снижается, но затем опять повышается. Прессорное действие адреналина обычно продолжается несколько минут и сменяется небольшой гипотензией, которая связана с возбуждением β 2-адренорецепторов сосудов (рис. 9.2). Вследствие увеличения силы и частоты сердечных сокращений адреналин повышает работу сердца, потребление миокардом кислорода при этом возрастает. Адреналин повышает атриовентрикулярную проводимость и автоматизм кардио-мдюцитов проводящей системы сердца, что может привести к нарушениям сердечного ритма (аритмиям). Адреналин расширяет зрачки (вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки), но снижает внутриглазное давление, что связывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости. Адреналин стимулирует β 2-адренорецепторы гладких мышц бронхов, вызывает их расслабление и устраняет бронхоспазм. Под влиянием адреналина снижаются тонус и моторика ЖКТ (действие на α - и β -адренорецепторы). Тонус сфинктеров при этом повышается. Повышается также тонус сфинктера мочевого пузыря, гладких мышц уретры и предстательной железы (связано со стимуляцией α 1-адренорецепторов). Стимулируя β 2-адренорецепторы, адреналин повышает расщепление гликогена в печени (гликогенолиз), при этом в крови повышается концентрация глюкозы (возникает гипергликемия). Стимуляция адреналином β 3-адренорецепторов адипоцитов активирует липолиз - в плазме крови повышается содержание свободных жирных кислот. Адреналин улучшает функциональное состояние скелетных мышц, особенно на фоне их утомления. Адреналин разрушается при введении внутрь. Поэтому его вводят парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно) и местно. В организме адреналин быстро метаболизируется МАО и КОМТ и подвергается обратному нейронально-му захвату, поэтому действует кратковременно (при внутривенном введении около 5 мин, при подкожном — до 30 мин). Метаболиты и небольшие количества неизмененного адреналина выводятся почками. Так как адреналин может повышать артериальное давление и расширять брбн-хи, его применяют при анафилактическом шоке (аллергическая реакция немедленного типа, которая возникает в ответ на введение некоторых лекарственных препаратов, употребление пищевых продуктов, укус насекомых, при этом происходит падение артериального давления и спазм бронхов) и других острых аллергических реакциях. При анафилактическом шоке адреналин является препаратом выбора. Адреналин применяют для купирования приступов бронхиальной астмы. Препарат вводят под кожу - эффект длится около 1 ч. При этом адреналин мало влияет на артериальное давление. Адреналин применяют при остановке сердца. Препарат вводят длиной иглой через грудную клетку в полость левого желудочка. Адреналин добавляют в растворы местных анестетиков с целью уменьшения их резорбтивного действия, так как сужение сосудов под действием адреналине препятствует всасыванию местных анестетиков в кровь. Это также способствует удлинению их местноанестезирующего действия. Тампоны, смоченные раствором адреналина, применяют для остановки кровотечения В офтальмологии адреналин применяют для снижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. С этой целью рекомендуют использовать предшественник адреналина - дипивефрин, который благодаря высокой липо-фильности проникает (легче, чем адреналин) через роговицу в переднюю камеру глаза и там превращается в адреналин. По сравнению с адреналином дипивефрин вызывает менее выраженные местные (пигментация переднего отдела глаза и век) и системные (головная боль, тахикардия) побочные эффекты. В связи со способностью адреналина повышать уровень глюкозы в крови, его можно использовать при гипогликемической коме, вызванной гипогликемичес-кими средствами (например, при передозировке инсулина). Наиболее частым побочным эффектом при применении адреналина является повышение артериального давления, при резком повышении артериального давления возможно кровоизлияние в мозг. В высоких дозах адреналин может вызывать нарушения сердечного ритма. Адреналин проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга и оказывает умеренное возбуждающее действие на ЦНС. Центральное действие адреналина проявляется в виде беспокойства, страха, головокружения, головной боли, тремора, тошноты, рвоты. Адреналин противопоказан при гипертонической болезни, тиреотоксикозе, выраженном атеросклерозе, закрытоугольной глаукоме, сахарном диабете, беременности. Вследствие повышения потребности миокарда в кислороде противопоказан при стенокардии. Нельзя применять адреналин в сочетании с некоторыми средствами для наркоза (галотан), повышающими опасность возникновения аритмий сердца.
|
Последнее изменение этой страницы: 2019-04-09; Просмотров: 901; Нарушение авторского права страницы