Этиология и классификация НГХС

⇐ ПредыдущаяСтр 9 из 12Следующая ⇒

Нарушение рецепторов определяется наличием мутированного гена в локусе ЛПНП на коротком плече 19-й аутосомной хромосомы или «апо В-3500 му-тацией» – нарушение структуры апо В-100 в положении 3500: Arg3500→ Gln [17] (2 хромосома); апо С мутации (19 хромосома) [3, 4, 12, 14-16, 18] с аутосомно-доминантным типом наследования. Наличие мутаций в локусе ЛПНП-рецептора встречается у 0, 1 % лиц в общей популяции и 1 % больных с преждевременной ишемической болезнью сердца (ИБС) [11, 14]. При этом распространённость в по-пуляции гетерозиготных форм, когда ребёнок получает мутантные гены от одного из родителей, (1: 500) гораздо выше гомозиготных (1: 106) [3]. Гомозиготная семейная гиперхолестеролемия редкое явление.

Вероятность брака двух неродственных гетерозигот составляет 1 на 250 000, а шанс рождения у них гомозиготного ребенка составляет один из четырех, исходя из этого её теоретическая частота также составляет один шанс на миллион. Вероятность брака между гетерозиготами значительно возрастает при родственных браках. Известно около 700 видов данных мутаций. Апо В и апо Е мутации наблюдается реже. В среднем частота встречаемости семейной гиперхолестеринемии составляет 1: 500 [19].

Патогенез НГХС

Понимание метаболической основы гиперхолестеринемии основывается на знаниях типа генетической мутации рецептора ЛПНП. В зависимости от природы генетического дефекта это заболевание классифицируется как рецептор-негативная, рецептор-дефективная или рецептор-интернационализационная формы. [7].

Основными нарушениями являются нарушенный катаболизм ЛПНП печенью и другими тканями через ЛПНП-рецепторы, которые связываются с апо В. При патологии ЛПНП-рецепторов это вызывает повышение уровня ЛПНП в крови и увеличение времени циркуляции данного вида липопротеинов, что в конце концов ведёт к образованию изменённых, модифицированных форм ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью [3]. Гомозиготные формы НГХС отличаются от гетерозиготных полным отсутствием ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток и удаления ЛПНП из кровотока данным путём, и более длительной циркуляцией их периферическом кровяном русле в результате данных изменений (захват ЛПНП клетками происходит нерецепторным способом) [5], тогда как при гетерозиготных формах число рецепторов снижено примерно на половину.

При наличии мутации «апо В-3500» белок апо В-100 не связывается с рецептором. Эта мутация встречается с частотой приблизительно 1 на 600 в общей популяции, хотя обычно это не вызывает особенно тяжелой гиперлипидемии. У почти 4% лиц с клинической семейной гиперхолестеринемией может иметься дефект аполипопротеина В. Это приводит к развитию схожих нарушений и повышению уровня общего холестерина (ОХС) и холестерина ЛПНП в крови, в конечном итоге способствует активации атеросклеротических изменений сердечно-сосудистой системы. Гистологическими проявлениями данного процесса в аорте и крупных артериях будут: липидное пропитывание стенки сосуда, липоидоз vasa vasorum, обилие пенистых клеток и кристаллов холестерина в интиме и медии. При дальнейшем прогрессировании данные нарушения приводят к формированию и росту атеросклеротических бляшек. Атеросклероз развивается, когда уровни холестерина в крови превышают способность организма выводить холестерин из кровотока, таким образом, приводя к отложениям жира в стенке сосудов. Клинические проявления соответствуют уровню и распространенностьи патологических нарушений.

Наиболее ярким примеров раннего возникновение атеросклероза является его развитие у детей с гомозиготной НГХС.

Клинический пример

Девочка В., 14 лет, наблюдается в течение 6 лет по поводу наследственной гиперхолестеринемии.
Бляшечные образования в области левого надколенника, овальной формы, бежевого цвета, 0, 3-0, 6 см, впервые появились в 8-летнем возрасте. При биохимическом исследовании выявлена гиперхолестеринемия: ОХС 12, 3 ммоль/л, 11, 4 ммоль/л, 14, 0 ммоль/л; β — липопротеиды 111 ЕД, 110 ЕД (N до 55 ЕД). Через 1 год появились сухожильные ксантомы в области сухожилий пястно-фаланговых сус-тавов слева и ахилловых с обеих сторон. ОХС – 10, 1 ммол/л, β -липопротеиды 130 ЕД. При обследо-вании в 2000 году: ОХС 12, 0 ммоль/л; β — липопротеиды 87, 3 ЕД, 70 ЕД; а-липопротеиды 0, 6 ммоль/л; ТГ 1, 31 ммоль/л; индекс атерогенности 16, 9 ЕД.

Семейный анамнез: у дедушки по материнской линии – ксантомы, ИБС, повышенный уровень холестерина (умер), бабушка здорова; у матери – ксантомы, повышенный уровень холестерина, варикозное расширение вен, ожирение, опухоль головного мозга (умерла в возрасте 30 лет), у матери было 3 брата и 1 сестра, все здоровы; у отца – ИБС, повышенный уровень холестерина, хронический алкоголизм, цирроз печени (умер); у родственников со стороны отца нарушений липидного обмена не отмечалось; старший брат девочки здоров.

По данным семейного анамнеза можно сделать заключение, что у матери и дедушки по материнской линии отмечалась наследственная гетерозиготная гиперхолестеринемия, повышение уровня холестерина крови у отца, скорей всего имеет вторичный или полигенный характер.

После установления клинического диагноза назначена терапия препаратом из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин) в дозе 5 мг в день постоянно. Периодически курсы липотропных и гепатотропных препаратов. Проводится регулярный контроль липидного спектра крови и обследование в условиях детской областной больницы. Терапия статинами переносится хорошо и позволяет поддерживать показатели холестерина крови на уровне 8, 0 – 9, 1 ммоль/л.

Клиника и лабораторные изменения отличаются по степени выраженности у больных с гомозиготными и гетерозиготными формами.

На коже больных НГХС отмечаются патогноматические признаки нарушения липидного обмена: ксантомы и ксантелазмы (отложение эфиров ХС в толще кожи). Ксантомы (ксантоматозные бляшки) делятся на несколько видов: сухожильные, эруптивные, туберозные.

Сухожильные ксантомы – утолщение в области сухожилий (ахилловых, сухожилий пястно-фаланговых суставов, разгибателей ладоней и стоп – наиболее часто встречаются первые два вида локализации), лучше заметны при сгибании, иногда сопровождаются признаками воспаления. Кожа, покрывающая ксантомы нормального цвета. Отложение холестерина происходит в глубине сухожилий и большая часть припухлости представляет фиброз, в результате чего ксантомы при пальпации и ощущаются твердыми.

Ксантомы ахиллова сухожилия могут быть хорошо видны из-за значительных размеров утолщения и припухлости и напоминать бугры. Но могут быть мелкими, тогда они определяются только при пальпации пальпации сухожилия. Ксантомы на тыльной поверхности кисти также обычно напоминают бугорки или узелки, и так как они часто перекрывают суставы кисти (особенно при сжатии кисти в кулак), по плотности могут напоминать кость – врачи часто могут пропустить их. Кисти необходимо обследовать при растопыренных пальцах. Для диагностики используют возмож-ность ксантом смещаться назад с суставов и из стороны в сторону.

Эруптивные ксантомы – ксантомы маленького размера (обычно не больше просяного зернышка), располагаются обычно группами на коже туловища, коленей, локтей, ягодиц, ладоней и даже на слизистой оболочке полости рта.

Туберозные ксантомы – бугорчатой формы, предпочтительная локализация на локтях.
Ксантелазмы – узелки желтоватого цвета, располагающиеся под нижними и на верхних веках глаз.

Глазные симптомы
Липемическая дуга по периферии роговицы глаза (Corneal arcus)

Сухожильные ксантомы являются одним из самых важных диагностических признаков, так как редко встречаются при других заболеваниях. Это локализованные инфильтраты липид-содержащих пенстых клеток, которые гистологически напоминают атерому.

Липемические дуги и ксантелазмы не столь специфичны для семейной гиперхолестеринемии, но их появление при данном заболевании обычно наблюдается на более ранних этапах жизни, чем при более частом полигенном типе гиперхолестеринемии. А у многих пациентов с гетерозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии при выраженных сухожильных ксантомах липемические дуги отмечаются лишь на поздних стадиях заболевания и никогда не развиваются ксантелазмы. Поэтому на наличие сухожильных ксантом должны проверяться все пациенты с гиперхолестеринемией, независимо от наличия у них arcus corneale или ксантелазмы. Так как этот метод обследования может являться, своего рода, скринингом на НГХС.

Для гомозиготных форм болезни характерно сочетание и раннее появление ксантелазм и различных видов ксантом. Появляются плоские оранжево-желтые ксантоматозные бляшки на ягодицах, в межпальцевой области, на ладонях и передней части колен. При гетерозиготной НГХС чаще встречаются изолированные сухожильные ксантомы после десятилетнего возраста.

Диагностика НГХС

Гиперлипидемия (ГЛП)
Наблюдается повышение уровня ОХС, ХС ЛПНП, реже ТГ. По классификации Фредриксона Д. и ВОЗ гиперлипидемии, наблюдающиеся у детей с НГХС будут соответствовать II a (чаще наблюдается) и II б классам (Таб. 1). Оба типа ГЛП имеют ярко выраженную атерогенную направленность.

Таблица 1.
Характеристика гиперлипидемий, встречающихся при НГХС.

Тип ГЛП	ОХС	ХС ЛПНП	ТГ	ХС ЛПОНП	Клиника
II a	↑ ↑	↑ ↑	Норма	Норма	Ксантомы
II б	↑ ↑	↑ ↑	↑ ↑	↑ ↑	Ксантомы, ксантелазмы

Концентрация холестерина крови при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии увеличивается с детства. При уровне ОХС больше 7, 8 ммоль/л [3, 8] в детском возрасте необходимо исключить НГХС, а по данным зарубежных авторов при наблюдении и дообследовании детей с показателями ОХС более 6, 7 ммоль/л в большом проценте случаев позволяет выявить наследственные нарушения обмена липидов [10].

Гиперхолестеринемия у детей может отмечаться с момента рождения и на протяжении всей дальнейшей жизни, показатели ОХС повышаются обычно от 8, 0 до 12, 0 ммоль/л. Повышенная концентрация ОХС может быть выявлена даже при исследовании крови новорожденного (у больного НГХС она будет значительно превышать нормальную концентрацию холестерина в сыворотке крови пупочного канатика 1, 7-2, 0 ммоь/л

Однако, скрининг на общий холестерин крови в этом возрасте проводить не рекомендуется, так как, ЛПНП, являющиеся доминирующими липопротеидами в крови плода, могут вызывать повышение концентрации холестерина гораздо более часто, чем семейная гиперхолестеринемия. Холестерин сыворотки крови у здоровых детей в Великобритании и США по данным зарубежных авторов возрастает на первом году жизни до среднего значения 4, 1 ммоль/л (95 перцентиль – 5, 2 ммоль/л) и на данном уровне сохраняется до начала второго десятка лет жизни. Причём показатели до пубертата у девочек и мальчиков существенно не различаются. Именно этим аргументируется снижение диагностического порога детской НГХС по общему холестерину сыворотки крови выше 6, 7 ммоль/л. При дальнейшем обследовании детей из данной группы диагноз НГХС подтверждают в 95%.

Уровень холестерина крови у людей с семейной гиперхолестеринемией, как и в общей популяции, увеличивается с возрастом. Обычно при гетерозиготной семейной холетестролемии значения обычно в два раза превышают таковые при отсутствии мутации рецептора ЛПНП. У взрослых с гетерозиготной НГХС холестерин обычно находится в пределах 9, 0 – 14, 0 ммоль/л.

В семьях выявленных пробандов с НГХС при однократном обследовании детей выявление относительно низких концентрацией холестерина крови, таких как 5, 2 – 5, 5 ммоль/л вовсе не исключают диагноза, особенно, если семья уже находится на гиполипидемической диете. В этом случае необходимы повторные исследования липидного спектра.

Таким образом, рекомендуемые критерии гетерозиготной формы НГХС: концентрация холестерина сыворотки выше 6, 7 ммоль/л у детей младше 16 лет или более 7, 5 ммоль/л у взрослых, плюс сухожильная ксантома у пациента или родственника первой или второй степени родства.

У небольшого количества пациентов также отмечается повышение уровня триглицеридов крови, хотя редко более 4, 0 ммоль/л. Наличие повышения ТГ утяжеляет течение заболевания и ухудшает прогноз.

Гипертриглицеридемия часто наблюдается у больных НГХС с избыточной массой тела. Уровень ОХС при этом часто превышает 20, 0 ммоль/л. Ожирение обычно встречается редко при семейной гиперхолестеринемии по сравнению с почти всеми другими гиперлипидемиями, Гиперетензия и сахарный диабет также относительно не часты при НГХС.

Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии — одно из самых тяжелых моногенных расстройств липидного обмена. У детей с гомозиготными формами НГХС повышение уровня ОХС крови более выражено и превышеает 15, 0 – 18, 0 ммоль/л, в отдельных случаях может достигать 25, 0 ммоль/л и даже 40, 0 ммоль/л. Клиническим проявлением также будет массивный кожный и сухожильным ксантоматоз. Ксантомы могут выявляться и на первом году жизни. Уровень триглицеридов нормальный или даже понижен пониженным.

Ксантомы развиваются в более раннем возрасте. Кроме выраженных сухожильных ксантом появляются оранжево-желтые кожные плоские ксантомы в области ягодиц, в межпальцевой ткани, ладонях и коленях. Часто наблюдаются полиартралгии.

Выявление каждого нового случая семейной гиперхолестеринемии дает возможность выявить пораженных родственников. Такой подход, известный как каскадный семейный скрининг, оказывается лучше, чем общий или селективный скрининг.

Осложнения НГХС

⇐ Предыдущая 3 4 5 6 7 8910 11 12 Следующая ⇒