Злокачественная гиперфенилаланинемия (фенилкетонурия)

⇐ ПредыдущаяСтр 6 из 12Следующая ⇒

Этиология и патогенез:

Мутации в структурных генах цитозольных ферментов:

•дигидроптеридинредуктазы (ген картирован на 4р15.31);

•гуанозинтрифосфат – циклогидролазы (ген не картирован);

•6 – пирувоилтетрагидроптерин синтазы (ген картирован на 11q22.3 – q23.3)

приводят к недостаточности этих ферментов в лейкоцитах, лимфоцитах,

эритроцитах, тромбоцитах, печени. В свою очередь недостаточность фермента9

блокирует синтез тетрагидробиоптерина, что ведет к нарушению функции

гидроксилаз ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин, триптофана)

и, следовательно, к нарушению процесса гидроксилирования фенилаланина в

печени, тирозина – в головном мозге и надпочечниках, триптофана – в

головном мозге, недостаточности нейротрансмиттеров (ДОФА, серотонин,

норэпинефрин), торможению синаптической передачи возбуждения,

накоплению в биологических жидкостях и тканях ароматических АМК и их

производных (фенилпировиноградная кислота, фенилуксусная кислота), многие

из которых токсичны для ЦНС. В головном мозге наблюдаются процессы

демиелинизации и глиоза.

Выделяют 3 формы злокачественной гиперфенилаланинемии (в зависимости от

недостаточности соответствующего фермента), которые имеют схожее

клиническое течение.

Клинические признаки:

• в периоде новорожденности, либо на первом году жизни появляются

нарушение вскармливания за счет дисфагии, вялость, гипотрофия, отставание

роста, гипервозбудимость, судороги, снижение моторной активности, задержка

двигательного развития с прогрессирующим отставанием психики. Часты

эпилептиформные припадки: развернутые судорожные и бессудорожные типы

кивков, поклонов, вздрагиваний, кратковременных отключений сознания;

• в раннем возрасте выявляется мышечная гипотония, которая сменяется

мышечной гипертонией, приводящей к своеобразной «позе портного»

(поджатые ноги и согнутые руки), отмечаются гиперкинезы, тремор пальцев

рук, атаксия, центральные парезы;

• дети часто белокурые, со светлой кожей и голубыми глазами;

• отмечаются дерматиты, экзема, повышенная потливость с характерным

мышиным запахом;

Смерть в возрасте до 3 лет от интеркуррентных инфекций и тяжелой

энцефалопатии.

Материнская ФКУ

1. Болезнь представляет собой эмбриофетопатию: синдром умственной

отсталости и врожденных аномалий как результат действия на плод

высокого уровня фенилаланина в крови матери, которая страдает

фенилкетонурией;

2. У детей отмечается умственная отсталость, врожденная гидроцефалия,

низкая масса тела при рождении, гипоплазия отдельных регионов мозга,

пороки сердца и других органов, микроаномалии развития;

3. Тяжесть клинических проявлений зависит от степени увеличения

содержания ФА в крови у матери во время беременности.

Диагностика:

1. Повышение уровня фелиаланина в плазме; 10

2. Снижение активности дигидроптеридинредуктазы в лейкоцитах,

эритроцитах, фибробластах;

3. Снижение содержания неоптерина и биоптерина в моче;

4. Нагрузочный тест с фенилаланином (180 мг/кг) – не увеличивается

уровень биоптерина в сыворотке;

5. Нагрузочный тест с тетрагидробиоптерином (7, - 20 мг/кг) per os и

внутривенно – ведет к нормализации плазменного фенилаланина через 4

– 8 часов.

Лечение

Лечение должно быть начато не позднее 3 – недельного возраста жизни

ребенка. Диета, при которой необходимо исключить избыточное поступление в

организм ребенка АМК фенилаланин, источником которого является белковая

пища. Используются смеси, не содержащие ФА: МDмил ФКУ – 0, Лофеналак,

Афенилак, АпонтиФКУ40.

Назначение на 1 – м месяцежизни (сразу после постановки диагноза):

1. Тетрагидробиоптерин 2 – 20 мг/кг/день per os;

2. L –ДОФА 10 – 15 мг/кг/день:

3. КарбиДОФА 0, 5 – 1, 5 мг/кг/день;

4. 5 – гидрокситриптофан 3 – 5 мг/кг/день;

5. Фолиевая кислота 10 мг/день.

При своевременно установленном диагнозе и назначении лечения

прогноз в плане жизнеспособности благоприятный, хотя сохранность

интеллекта и отсутствие неврологической симптоматики достигается не у всех.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем определения активности

дигидроптеридинредуктазы в культуре амниоцитов, методами ДНК –

диагностики; Массовый скрининг новорожденных (доклиническая диагностика

ФКУ) – проведение первичного и повторного исследования (ретест) уровня ФА

в образце крови новорожденного в условиях регионального медико –

генетического центра, куда доставляется материал из родильных домов или

детских стационаров и поликлиник. I этап массового неонатального скрининга:

если уровень ФА выше 2 мг% требуется обследование на II этапе. II этап

массового неонатального скрининга: если уровень ФА 2 – 6 мг% -

гиперфенилаланинемия, требуется ограничение потребляемого белка и

динамический контроль ФА в крови, лечебные смеси не показаны, если

уровень ФА выше 6 мг% - ФКУ, необходима жесткая диета с использованием

лечебных смесей аминокислот лишенных ФА, под контролем уровня ФА в

крови

Лейциноз. Болезнь Кленового Сиропа (Maple Syrup Urine Disease, лейциноз, разветвлённоцепочечная кетонурия, болезнь мочи с запахом кленового сиропа, болезнь кленового сиропа) - врожденный дефект метаболизма аминокислот, приводящий к появлению в моче большого количества валина, лейцина, изолейцина и аллоизолейцина, вследствие чего она приобретает запах кленового сиропа.

Впервые это заболевание описано в 1954 г. В английской и американской литературе оно больше известно под названием болезни кленового сиропа из-за запаха мочи, который похож на запах сиропа из кленового дерева.

Наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования встречается с частотой 1 на 120-300 тыс. новорождённых.

Первичный биохимический дефект заключается в отсутствии или резком снижении активности ферментной системы, обеспечивающей окислительное декарбоксилирование трёх аминокислот - лейцина, изолейцина и валина. В результате в организме накапливаются эти аминокислоты и их предшественники. Наиболее патогенно накопление лейцина.

Заболевание начинает проявляться через 3-14 дней после рождения ребенка: малыш отказывается от пищи, тихо плачет, могут быть частые срыгивания и даже рвота. Если не обратиться за врачебной помощью, могут развиться подергивания отдельных групп мышц, мышечный тонус увеличивается, в связи с чем все тело вытягивается, а нижние конечности скрещиваются.

При тяжелом течении болезни могут наступить нарушения дыхания и сознания, и, если с первых недель жизни лечение не проводилось, прогноз заболевания плохой. Такие дети резко отстают в весе и психомоторном развитии.

Напоминающий кленовый сироп своеобразный запах мочи больных, в которой обнаруживается присутствие аминокислот с разветвлённой цепью.

При проведении селективного скрининга моча дает положительную реакцию с 2, 4-динитрофенилгидразином.

Вопрос 17. Гомоцистинурия – аутосомно – рецессивное наследственное заболевание (ген

картирован на 21q22.3), обусловленное нарушением метаболизма15

серосодержащих аминокислот, что приводит к поражению органа зрения,

скелета, патологии сосудов и нервной системы.

В результате мутации гена для цистатионсинтетазы нарушается

активность данного фермента, что сопровождается накоплением метионина,

гомоцистина и его производных (гомоцистеина) в биологическихжидкостях.

Гомоцистеин повреждает сосудистую стенку, активируя выброс

медиаторов воспаления. Также, являясь мощным коагулянтом, способствует

отложению фибрина и тромбообразованию.

Витамин В6 – кофактор цистатионсинтетазы. Некоторые из мутаций в

гене приводят к нарушениям, которые могут быть скорректированы приемом

пиридоксина.

Различают 2 формы гомоцистинурии: пиридоксинзависимую (более

половины всех случаев заболевания) и пиридоксинрезистентную.

Классическая форма гомоцистинурии: дебют на первом году жизни

симптомами поражения глаз (миопия), костной системы (плосковальгусные

стопы, вальгусная деформация конечностей). В дальнейшем изменяется

походка (напоминает походку Чарли Чаплина), задержка психоречевого (вплоть

до умственной отсталости) и физического развития; характерны вывихи и

подвывихи хрусталика, астигматизм высокой степени (к 8 – 10 годам) и другие

офтальмологические нарушения (косоглазие, катаракта, глаукома, пигментная

дегенерация сетчатки). У многих больных наблюдаются психиатрические

проблемы: депрессия, шизофреноподобные расстройства, психозы. Характерны

тромбозы, цереброваскулярные осложнения, эпилептические приступы.

Дифференциальную диагностику проводят с синдромом Марфана.

Диагностика

1. Повышение уровня гомоцистина и метионина в крови;

2. Скрининг – тест на присутствие гомоцистина в моче (качественный

тест с нитропруссидом натрия).

Лечение

• при пиридоксинзависимой форме – лечение пиридоксином (активизирует

фермент цистатионсинтетазу) в дозе 250 – 500 мг в сутки;

• припиридоксинрезистентной форме – низкобелковая диета без метионина

(полностью исключаются мясо, рыба, яйца, соя), используются лечебные

диетические продукты (смеси незаменимых аминокислот);

• Бетаин (Cystadane) – препарат, активизирующий альтернативный путь

метаболизма гомоцистеина и позволяющий снизить его уровень в крови. Доза 6

г в сутки (детям старше 10 лет), 100 мг/кг в сутки (детям младше 10 лет).

Профилактика

Пренатальная диагностика проводится молекулярно – генетическими

методами, если генотип пробанда известен.

Болезни углеводного обмена:

1. Галактоземия

2. Лактазная недостаточность

3. Фруктоземия

4. Гликогенозы

Галактоземия

Частота в популяции варьирует: от 1: 667000 до 1: 3800, в российских

популяциях порядка 1: 16242

Этиология

Описана недостаточность трех ферментов, участвующих в метаболизме

галактозы:

1. галактокиназа - GALK,

2. галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза - GALT, (почти 90% случаев

галактоземии связаны с мутацией Q188R -заменой аргинина на глутамин в 188

положении). Примерно 46% больных – гомозиготы по этой мутации, а 40% –

гетерозиготы.

3. уридиндифосфат-галактозо-4-эпимераза - GALE.

Все эти состояния сопровождаются повышением уровня галактозы в

крови (“галактоземией”), но для каждого типа ферментной недостаточности

характерна самостоятельная и отличная от других вариантов клиническая

картина.

Классической галактоземией принято называть состояние, связанное с

недостаточностью фермента галактозо-1-фостфат-уридил трансферазы (ГАЛТ),

наследственный аутосомно-рецессивный дефект превращения галактозы в

глюкозу.

ГАЛТ катализирует перенос галактозо-1-фосфата в уридиндифосфат

(УДФ)-глюкозу. В результате образуется УДФ-галактоза с высвобождением

глюкозо-1-фосфата. При недостаточности ГАЛТ накапливается ее субстрат,

галактозо-1-фосфат, а также галактоза, которая служит субстратом для

предшествующего этапа метаболизма, когда галактозо-1-фосфат

вырабатывается из галактозы посредством фосфорилирования из АТФ,

катализируемого ферментом галактокиназой.

Основным пищевым источником галактозы является молочный сахар

лактоза (глюкоза и галактоза). Фрукты и овощи также содержат галактозу, но в

гораздо меньших количествах.

Третий фермент, УДФ-галактозо-4-эпимераза, отвечает за восстановление

УДФ-глюкозы из УДФ-галактозы, то есть за создание субстрата для ГАЛТ.

Клиническая картина:

1. Манифестация заболевания: обычно в неонатальном периоде

2. Клинические проявления в раннем неонатальном периоде: после

нескольких кормленийженским молоком или его заменителями

(молочными смесями) возникают трудности вскармливания, нарушение

глотания, затянувшаясяжелтуха, срыгивания, рвота, диарея, мышечная17

гипотония, плохая прибавка в весе, развивается гепатомегалия с

признаками печеночной недостаточности: гипербилирубинемия,

гипогликемия, повышение активности трансаминаз и содержания в

плазме аминокислот особенно фенилаланина, тирозина и метионина

3. Вторичные осложнения: -

спленомегалия,

-нарушение свертывания крови,

-картина геморрагического диатеза и гемолитической анемии,

-симптомы почечной недостаточности - протеинурия, аминоацидурия,

-гипотрофия, кахексия,

-присоединение инфекции (в 90% Escherichia coli) приводит к сепсису и

шоку

-у 10-30% больных выявляется катаракта, при раннем начале терапии

носит обратимый характер

Лабораторная диагностика:

1. повышенные концентрации галактозы и/или галактозо-1-фосфата,

2. снижение содержания глюкозы и толерантности к ней,

3. повышение уровня общего билирубина,

4. повышение активности трансаминаз (АлТ и АсТ),

5. повышение содержания ионов хлоридов натрия,

6. снижение показателя рН

7. повышение содержания аминокислот в крови и моче преимущественно

фенилаланина, тирозина, метионина

8. в моче: протеинурия, лейкоцитурия

9. ферментодиагностика эритроцитов, лейкоцитов или культуры кожных

фибробластов- резкое снижение или отсутствие активности фермента

GALT

10.Молекулярно-генетический анализ: поиск 6 частых мутаций (Q188R,

S135L, K285N, L195P, Y209C, F171S), при отсутствии таковых и при

полном клинико-биохимическом подтверждении диагноза- полное

секвенирование гена GALT.

Лечение

Назначение диеты, ограничивающей поступление в организм лактозы.

Прогноз

При доброкачественном течении на фоне терапии формируется

самоограничение в потреблении молока. Возможны отдаленные осложнения:

задержка психомотрного развития, нарушение речи, овариальная дисфункция,

неврологические и психические нарушения

Безгалактозная диета пожизненно. Грудное молоко и молочные смеси заменяют

на гидролизат казеина и соевое молоко. Рекомендуется проводить

диетотерапию под контролем содержания галактозо – 1 – фосфата в

эритроцитах. Беременным, ранее имевшим детей с галактоземией,

рекомендуется соблюдение безгалактозной диеты.

Введение безгалактозной диеты приводит к разрешению всех ранних

проявлений, включая катаракты, и предупреждает их рецидивы. Учитывая18

раннее разрешение органной дисфункции, можно было бы ожидать, что

диетотерапия должна предотвратить отдаленные последствия метаболического

дефекта. К сожалению эти ожидания не оправдываются, что, вероятно, связано

со значительным эндогенным круговоротом галактозы, который не зависит от

манипуляций на уровне диеты.

Массовый скрининг новорожденных на галактоземию.

Методология скрининга новорожденных на галактоземию проста,

надежна и практична. Она основана на использовании высушенного пятна

крови, в котором определяются или по отдельности или вместе уровни

галактозы, галактозо-1-фосфата и активность ГАЛТ.

Пренатальная диагностика

Возможна путем определения активности GALT в культуре амниоцитов,

биоптате и культуре хориона и по обнаружению галактитола (масс –

спектрометрия) в амниотическойжидкости, а также методамиДНК – анализа

Вопрос 18. Муковисцидó з (кистозный фиброз) — системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желёз внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта.

Этиология и патогенез

В основе заболевания лежит генная мутация. Патологический ген локализуется в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1: 2000 — 1: 2500 новорождённых. В России в среднем частота болезни 1: 10000 новорождённых. Если оба родителя гетерозиготные (являются носителями мутировавшего гена), то риск рождения больного муковисцидозом ребёнка составляет 25 %. Носители только одного дефектного гена (аллели) не болеют муковисцидозом. По данным исследований частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2—5 %.

Идентифицировано около 1000 мутаций гена муковисцидоза. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка, получившего название муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТП). Следствием этого является сгущение секретов желез внешней секреции, затруднение эвакуации секрета и изменение его физико-химических свойств, что, в свою очередь, и обуславливает клиническую картину заболевания. Изменения в поджелудочной железе, органах дыхания, желудочно-кишечном тракте регистрируются уже во внутриутробном периоде и с возрастом пациента неуклонно нарастают. Выделение вязкого секрета экзокринными железами приводит к затруднению оттока и застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткании развитием прогрессирующего фиброза. Активность ферментов кишечника и поджелудочной железы значительно снижена. Наряду с формированием склероза в органах имеет место нарушение функций фибробластов. Установлено, что фибробласты больных муковисцидозом продуцируют цилиарный фактор, или М-фактор, который обладает антицилиарной активностью — он нарушает работу ресничек эпителия.

В настоящее время рассматривается возможное участие в развитии патологии лёгких при МВ генов, ответственных за формирование иммунного ответа (в частности, генов интерлейкина-4 (IL-4) и его рецептора), а также генов, кодирующих синтез оксида азота (NO) в организме^[1].

Патологическая анатомия

Патологические изменения в лёгких характеризуются признаками хронического бронхита с развитием бронхоэктазов и диффузного пневмосклероза. В просвете бронхов находится вязкое содержимое слизисто-гнойного характера. Нередкой находкой являются ателектазы и участки эмфиземы. У многих больных течение патологического процесса в лёгких осложняется наслоением бактериальной инфекции (патогенный золотистый стафилококк, гемофильная и синегнойная палочка) и формированием деструкции.

В поджелудочной железе выявляется диффузный фиброз, утолщение междольковых соединительнотканных прослоек, кистозные изменения мелких и средних протоков. В печени отмечается очаговая или диффузная жировая и белковая дистрофия клеток печени, желчные стазы в междольковых желчных протоках, лимфогистиоцитарные инфильтраты в междольковых прослойках, фиброзная трансформация и развитие цирроза.

При мекониевой непроходимости выражена атрофия слизистого слоя, просвет слизистых желез кишечника расширен, заполнен эозинофильными массами секрета, местами имеет место отёк подслизистого слоя, расширение лимфатических щелей. Нередко муковисцидоз сочетается с различными пороками развития желудочно-кишечного тракта.

Различают следующие клинические формы муковисцидоза:

· преимущественно лёгочная форма (респираторная, бронхолёгочная);

· преимущественно кишечная форма;

· смешанная форма с одновременным поражением желудочно-кишечного тракта и органов дыхания;

· мекониевая непроходимость кишечника;

· атипичные и стертые формы (отечно-анемическая, цирротическая и др.).

Клиническая картина

70 % случаев муковисцидоза выявляются в течение первых 2 лет жизни ребёнка.^[2] С внедрением неонатального скрининга время выявления значительно сократилось.

Мекониевая непроходимость

У 30—40 % больных муковисцидоз диагностирован в первые дни жизни в виде мекониевой непроходимости. Данная форма заболевания обусловлена отсутствиемтрипсина, что приводит к скоплению в петлях тонкого кишечника (чаще всего в илеоцекальной области) плотного, вязкого по консистенции мекония.

У здорового новорождённого первородный кал отходит на первые, реже — вторые сутки после рождения. У больного ребёнка отсутствует выделение мекония. Ко второму дню жизни ребёнок становится беспокойным, живот вздут, отмечаются срыгивания и рвота с примесью жёлчи. Через 1—2 дня состояние новорождённого ухудшается: кожные покровы сухие и бледные, на коже живота появляется выраженный сосудистый рисунок, тургор тканей снижен, беспокойство сменяется вялостью и адинамией, нарастают симптомы интоксикации и эксикоза.

При объективном обследовании пациента отмечаются одышка и тахикардия, при перкуссии живота — тимпанит, при аускультации перистальтика не прослушивается. Обзорная рентгенограмма органов брюшной полости позволяет выявить вздутые петли тонкого кишечника и спавшиеся отделы в нижней части живота.

Осложнением мекониевой непроходимости может быть перфорация кишечника с развитием мекониевого перитонита. Нередко на фоне непроходимости кишечника у больных муковисцидозом на 3—4 сутки жизни присоединяется пневмония, которая принимает затяжной характер. Кишечная непроходимость может развиться и в более позднем возрасте больного.

⇐ Предыдущая 1 2 3 4 567 8 9 10 Следующая ⇒