Бензолсульфаниламиды и их производные

⇐ ПредыдущаяСтр 12 из 13Следующая ⇒

1. Сульфаниловая кислота (не применяют в медицине).

2. Амид сульфаниловой кислоты.

2 и 3. Сульфаниламидные препараты.

Классификация сульфаниламидных (СА) препаратов

(по строению и фармакологическому действию)

1 группа. СА препараты антибактериального действия, которые отличаются друг от друга заместителями R и R*.

2 группа. Препараты гипогликемического действия (антидиабетические - арилсульфанилмочевина «Букарбан»).

где R = H, Cl, CH₃.

3 группа. Лекарственные препараты диуретического действия (циклометазид, дихлортиазид).

1, 2, 4-тиодиазин

4 группа. Антисептические препараты – арилсульфохлориды, в молекуле которых 1 или 2 атома водорода в амидной группе замещены на атом хлора (пантоцид), с увеличением атомов хлора усиливается дезинфицирующее действие.

, где X = H, Cl; а R = COOH

Сульфаниламидные препараты

Амид сульфаниловой кислоты впервые синтезирован в 1908 г. Гельмо. Однако его уникальные лечебные свойства были обнаружены спустя 27 лет. В 1935 году венгерский ученый Домагк исследовал на мышах действие красителя – пронтозила. Все мыши, получившие 10 смертельных доз культуры гемолитического стрептококка, после введения пронтозила остались живы, а все контрольные погибли.

Пронтозил

В России первые работы выполнены в 1935 году под руководством профессоров Рубцова, Магидсона (ВНИХФИ) и Постовским (Свердловский филиал). Синтезирован красный стрептоцид:

В организме животного красный стрептоцид расщепляется с образованием двух продуктов: сульфаниламида (1) и 1, 2, 4-триаминобензола (2), физиологически неактивного продукта.

Стрептоцид белый

В связи с этим в дальнейшем основное внимание направлено на синтез продукта расщепления (1) и его аналогам. Стрептоцид сократил смертность от многих заболеваний, в том числе менингита, газовой гангрены и др.

Этапы развития:

1. 1935-1945 гг - бурное развитие синтетических работ.

2. 1946-1956 гг - спад по синтезу (появление антибиотиков).

3. с 1960 года – разработка препаратов прологированного действия.

Классификация по химическому строению

1. Со свободной ароматической аминогруппой. Некоторые препараты используются в качестве солей, более легко растворимых в воде.

Водород в амидной группе подвижный и легко замещается на натрий.

1.1. Стрептоцид Streptocidum. Белый кристаллический порошок, без запаха;

Т_пл.=164-167°С.

n-аминобензолсульфамид

1.2. Стрептоцид растворимый, Streptocidum solubile.Белый кристаллический порошок.

n-сульфамидобензоламинометан сульфат натрия

1.3. Сульфацил – натрий, Sulfacylum-natrium.

n-аминобензолсульфонилацетамид натрий гидрат

N`- ацетил(4-аминобензолсульфамидо)- натрия моногидрат

1.4. Норсульфазол, Norsulfazolum. Белый порошок с желтоватым оттенком; Т_пл.=200-204°С.

2-(n-аминобензолсульфамидо) - тиазол.

1.5. Сульфапиридазин, Sulfapyridazinum. Светло-желтые кристаллы, без запаха.

6- (n-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиридазин

1.6. Сульфадиметоксин, Sulfadimethoxinum. Белый кристаллический порошок, Т_пл.=198-204°С.

6- (n-аминобензолсульфамидо)-2, 4-диметоксипиперидин

1.7. Сульфален, Sulfalenum. Белый порошок; Т_пл.=173-177°С.

6- (n-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин

2. С заместителями в цикле и аминогруппе

2.1. Фталазол, Phthalazolum.

2-(n-фталиламинобензолсульфамидо) - тиазол = фталил - норсульфазол

2.2. Фтазин, Phthazinum. Т_пл.=180°С.

6-(n-фталиламинобензолсульфамидо)-3-метоксипиридазин

3. Группа азокрасителей. Салазопиридазин, Salazopyridazinum.

5-(n-[N-(3-метоксипиридазинил-6)-сульфамидо]-фенилазо)-салициловая кислота

Связь строения с действием.

· Для проявления противомикробной активности необходимо наличие 4- аминобензолсульфамидного радикала, -NH₂ и -SO₂NH₂ должны находиться в пара-положении. В противоположенном случае антимикробная активность не проявляется.

· Введение заместителей в аминогруппу позволяет получать препараты направленного действия (избирательного) – фталазол, салазопиридазин.

· При замене ариламиногруппы на -СН₃, -Cl и другие заместители характер действия меняется, и вместо антибактериального действия проявляется гипогликемическая активность.

· Замена атома водорода в сульфамидной группе приводит к изменению характера действия, например, введение ацетильного радикала ускоряет действие препарата. Препараты с гетероциклическими радикалами оказывают более длительное действие. Продолжительность действия возрастает, если ввести электронодонорные заместители в гетероцикл (сульфален – сверхдлительное действие).

Получение

· Все препараты получают синтетически.

(1)-Реакция аминирования ацетильного производного n-аминобензол сульфохлорида

· Получение сульфацил-натрия

· Фталазол и фтазин получают из норсульфазола ацилированием фталевым ангидридом.

· Салазопиридазин получают из сульфапиридазина.

Химические свойства.

Все препараты проявляют амфотерные свойства.

Основные свойства проявляются за счет первичной ароматической аминогруппы, как основание они растворяются в минеральных кислотах с образованием солей. Основные свойства выражены слабо, соли неустойчивы и в воде легко гидролизуются.

Кислотные свойства обусловлены сульфамидной группой, для которой характерна амид-иминная таутомерия:

Амидная форма Ацифома

(р-p-сопряжение)

Считают, что в кристаллическом состоянии сульфаниламиды существуют в амидной форме, однако при действии на них раствора NaOH образуется ациформа. Атом водорода замещается на Na. Кислотные свойства выражены сильнее, препараты реагируют с СО₃^2-. Na-соли ациформы устойчивы.

Растворимость.

Сульфаниламидные препараты в кислотной форме не растворяются в воде, растворимы в полярных органических растворителях, в растворах щелочей и карбонатов щелочных металлов.

Препараты в виде Na-солей легко растворимы в воде.

Т.к. сульфаниламидные препараты кислотные свойства проявляют сильнее, то это следует учитывать при назначении препарата. Во избежание побочных действий рекомендуется щелочное питье.

Идентификация.

Основана на наличии функциональных групп в молекуле.

· Первичная ароматическая группа

· S_E-реакции (по бензольному кольцу)

· Замещенная аминогруппа

1. На первичную аминогруппу.

а) с ароматическими альдегидами (бензальдегидом, ванилином) образуется основание Шиффа. Реакцию можно проводить после гидролиза. Обычно наблюдаются желто-оранжевое окрашивание.

б) реакция диазотирования (красно-оранжевое окрашивание)

2. Реакции комплексообразования

с Fe³⁺(FeCl₃), Cu²⁺(CuSO₄), Co²⁺(СoCl₂) с образованием окрашенных соединений. Атом водорода замещается на катион металла. В кислотно-основное взаимодействие вступает ациформа, которая получается при растворении препарата в 0, 1М NaOH без избытка. На характер протекания реакции оказывает влияние заместители в сульфамидной группе. В случае гетероцикла, возможно образование внутримолекулярной связи и комплексные соединения не растворяются в воде.

3. Наличие серы в препарате доказывают путем окисления до S⁶⁺ кипячением в HNO₃ до SO₄^2-, который определяют с BaCl₂.

4. На ароматический цикл.

Аминогруппа сульфаниламидного препарата – электронодонорный ориентант Ι рода, активирующий бензольное кольцо в реакции S_E.

С количественным выходом протекает реакция бромирования (согласованная ориентация):

5. Реакция пиролиза (Селисеного) – разложение органических веществ, при длительном повышении температуры без доступа воздуха. Обычно эти реакции сопровождаются образованием плава, остатка характерного цвета, и выделением газообразных веществ. Цвет плава зависит от структуры препарата.

- стрептоцид образует плав фиолетового цвета, запах аммиака;

- норсульфазол, фталазол – плав бурого цвета, запах Н₂S.

6. В солевых формах препаратов определяют катион Na⁺ (пламя горелки окрашивается в желтый цвет).

7. Физические свойства (Т_пл., спектры)

⇐ Предыдущая 4 5 6 7 8 9 10 111213 Следующая ⇒