Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
Реакции подлинности эфиров салициловой кислоты
Количественное определение 1. Для количественного определения всех препаратов могут быть использованы реакции щелочного гидролиза. Для этого берут избыток 0, 5 М раствора гидроксида натрия и гидролизуют препараты на кипящей водяной бане с обратным холодильником. Избыток титрованного раствора щелочи оттитровывают 0, 5 М раствором соляной кислоты. 1.1. ГФ Х – для метилсалицилата и фенилсалицилата применяют алкалиметрический метод гидролиза. а) избыток щелочи и феноляты титруют с бромкрезоловым пурпуровым:
б) Индикатор – фенолфталеин fэкв = 1 1.2. ГФ Х - для ацетилсалициловой кислоты используют метод алкалиметрии без предварительного гидролиза – вариант нейтрализации по свободной OH- группе Препарат растворяют в нейтрализованном и охлажденном до 8-10°С этаноле и титруют 0, 1 М раствором NaOH (индикатор – фенолфталеин).
2. Броматометрический метод используется для эфиров салициловой кислоты (после гидролиза с NaOH)
fэкв. =1/6
3. СФМ по сравнению со стандартным раствором УФ – спектроскопия для аспирина после щелочного гидролиза с перекисью водорода. λ max=290 нм 4. В ацелизине глицин определяют ацидиметрическим методом неводного титрования хлорной кислотой.
Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Применение: 1. Аспирин применяют внутрь в качестве противоревматического, противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего средства по 0, 25 - 0, 5 г, 3 - 4 раза в день. 2. Фенилсалицилат применяют внутрь в качестве антисептического средства при заболеваниях кишечника и мочевых путей по 0, 3-0, 5 г. «Бесалол», «Уробесал». 3. Метилсалицилат назначают в качестве противоревматического, противовоспалительного и болеутоляющего средства для наружного применения в виде втираний (иногда в смеси с хлороформом и жирными маслами). Исследования последних лет показали, что аспирин в малых дозах оказывает антитромбическое действие, т.к. угнетает агрегацию тромбоцитов. Была показана возможность применения её в сочетании с некоторыми аминокислотами для парентерального введения.
Амиды салициловой кислоты
Осалмид (оксафенамид) Osalmid Oxaphenamidum
п-оксифенилсалициламид белый или беловато-лиловый порошок без запаха. Т.пл. = 175-178°С Получение:
фенилсалицилат n-аминофенол осалмид
Подлинность: 1. Проводят реакции на фенольный гидроксил с FeCI3 (спиртовой раствор), образуется красно-фиолетовое окрашивание. 2. Амидную группу устанавливают по продуктам гидролиза в кислой среде.
а) n-аминофенол идентифицируют по реакции с резорцином в щелочной среде:
индофенолят натрия синий цвет (щелочная среда) Окисление происходит за счет окисления кислородом воздуха. б) салициловую кислоту доказывают с реактивом Марки.
3. Специфическая реакция с 5% сульфатом титана – образуется желтый осадок. 4. ИК- 3600 –3200 см –1 – амидная полоса. Чистота. Определяют примесь n-аминофенола в водном извлечении без предварительного гидролиза.
Количественное определение. 1). Содержание азота определяют минерализацией по методу Кьельдаля смесью K2SO4, CuSO4 и H2SO4 (конц.) до образования (NH4)2SO4. После этого
добавляют 30% NaOH и количественно отгоняют выделившийся аммиак в приемник. 1) УФ - спектральный анализ: используется 0, 002 %- ный раствор осалмида в 0, 1 М NaOH. λ max =310 нм и 335 нм
Хранение – по списку Б, в сухом месте, хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте.
Применение - желчегонное средство в таблетках по 0, 25 – 0, 5 г, 3 раза в день.
Производные n-аминобензойной кислоты.
ПАБК (Витамин Н1) - составная часть молекулы фолиевой кислоты. Эфиры ПАБК – местные анестетики, вещества, подавляющие чувствительность (возбудимость) нервных окончаний. Сложные эфиры ПАБК успешно заменили алкалоид кокаин, благодаря имитации его фармакофорной (анестезиофорной) группы. В 1879 г. русский ученый В.К.Антрен обнаружил анестезирующие свойства у алкалоида кокаина. Кокаин выделен из растения Erythroxylon Coca. Активное начало – метиловый эфир бензоилэкгонина. Токсичен, вызывает наркоманию, трудно доступен. Важное значение имеет: - группировка основного атома азота, - сложноэфирная группировка с ароматическим кольцом. Наибольшую активность проявляют производные ПАБК общей формулой:
или R1, R2 – алкильные заместители; X = O, S, NH. Анестезирующий эффект зависит от: - характера ароматической кислоты; - n ( длины углеводородной цепи); - от молекулярной массы алкильных радикалов R1 и R2. Снижение физиологической активности происходит вследствие: - гидрирования ароматического цикла; - введения в ароматическое кольцо электроноакцепторной группы (NO2); - введения в алкильную часть радикала изостроения.
Препараты:
А: Сложные эфиры ПАБК
І. Бензокаин, Aethylis Aminobenzoas* Анестезин, Anaesthesinum Этиловый эфир ПАБК (пара-аминобензойной кислоты). Белый кристаллический порошок, без запаха, слабогорького вкуса. Т.пл. = 89-91, 5°С. Очень мало растворим в воде, легко растворим в спирте, хлороформе, эфире. Слабое основание, соли его непрочны, быстро гидролизуются.
II. Новокаин, Novocainum, Прокаина гидрохлорид, Procaini Hydrochloridum* β -диэтиламиноэтилового эфира ПАБК (п-аминобензойной кислоты) гидрохлорид Белый или белый со слегка кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. = 154 - 156˚ С Легко растворим в воде и спирте, мало растворим в хлороформе и эфире.
III. Тетракаина гидрохлорид, Tetracaini Hydrochloridum* Dicainum Дикаин. β -диэтиламиноэтилового эфира n-бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид Белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. = 147-150˚ С. Легко растворим в воде и спирте, практически не растворим в эфире.
Б. Производные амида ПАБК
IV. Прокаинамида гидрохлорид Procainamidi Hydrochloridum* Новокаинамид Novocainamidum β -диэтиламиноэтиламида ПАБК гидрохлорид Белый кристаллический (иногда с кремовым оттенком) порошок без запаха, Т.пл. = 165-169˚ С. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте, мало растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире.
V. Метоклопамида гидрохлорид, Metochlopamide* 4-амино-5-хлор–N–{2-(диэтиламино)этил}–2-метоксибензамида гидрохлорид Белый порошок, легко растворимый в воде, спирте.
В. Диэтиламиноацетанилиды.
VI. Тримекаина гидрохлорид Trimecainum, Trimecaini Hydrochloridum* α -Диэтиламино–2, 4, 6–триметилацетанилида гидрохлорид. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок, очень легко растворим в воде, спирте, хлороформе, не растворим в эфире. Т.пл.= 139-142˚ С.
VII. Лидокаина гидрохлорид Lidocaini hydrochloridum Ксикаин, Xycainum α -Диэтиламино–2, 6–триметилацетанилида гидрохлорид. Белый кристаллический порошок. Очень легко растворим в воде, растворим в спирте, хлороформе, не растворим в эфире, горький на вкус. Т.пл. = 128-129˚ С.
Г. Близкие по структуре местные анестетики
VIII. Бупивакаин, Bupivacainum Бупивакаина гидрохлорид. Bupivacaini Hydrochloridum* Апекаин. 1-бутил-N–(2, 6–диметилфенил)–2-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид, моногидрат.
Белый кристаллический порошок, легко растворим в воде.
IX. Ультракаин. Ultracainum. Артикаина гидрохлорид. Articaini Hydrochloridum. Белый порошок, легко растворимый в воде.
Синтез эфиров ПАБК
Исходное вещество – нитробензойная кислота, которую получают окислением n-нитротолуола:
1) анестезин (бензокаин), 1890 г.
этиловый эфир ПАБК (анестезин)
2) прокаина гидрохлорид (новокаин), 1905 г.
→ новокаин
3) дикаин (тетракаина гидрохлорид) а)
→ дикаин
б)
Синтез амидов ПАБК
Синтез производных диэтиламиноацетанилида
Общая схема: Взаимодействие замещенного анилина с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты
Установление подлинности
1. Анализ по незамещенной первичной аминогруппе (анестезин, новокаин, новокаинамид, метоклопрамид).
1.1. реакция образования азокрасителя
Образуется азокраситель вишнево-красного цвета, для анестезина – оранжевый. 1.2. реакция конденсации с альдегидами ( n-диметиламинобензальдегид, фурфурол, ванилин)
1.3. реакция конденсации с 2, 4–динитрохлорбензолом с образованием хиноидных цвиттер –ионов.
1.4. Цветные реакции окисления (Cl2, KMnO4 в присутствии H2SO4) до хинониминов.
2. Реакция галогенирования (бромирования) для анестезина (ГФ Х):
3. Реакции по сложноэфирной и амидной группе (анестезин, новокаин, новокаинамид, дикаин, метоклопрамид гидрохлорид, тримекаин, лидокаин, бупивакаин, ультракаин).
3.1. доказывают по продуктам гидролиза (частные реакции) А) щелочной гидролиз (анестезин)
Йодоформная проба С2H5OH + 4 I2 + 6NaOH = CHI3 ↓ + HCOONa + 5NaI +5 H2O Б) кислотный гидролиз
Подлинность устанавливают по реакциям на первичный амин (диазотирование и образование азокрасителей).
В) после гидролиза выделяют свободное основание, у которого определяют температуру плавления. В фильтрате после подкисления азотной кислотой определяют ионы хлора с нитратом серебра.
3.2. гидроксамовая реакция
4. Реакции третичного атома азота или четвертичного аммониевого основания 4.1 за счет реакции вытеснения основания из его соли
4.2 кислотно-основное взаимодействие с образованием комплексных соединений ионного типа (бупивакаин, метоклопрамид, дикаин, новокаинамид) а) б)
в) 1. Реакции вторичной аминогруппы. Специфическая реакция на дикаин - реакция Витали-Морена - нитрование с образованием ацисолей: дикаин смачивают азотной кислотой, выпаривают на водяной бане, после охлаждения к осадку добавляют спиртовой раствор KOH – получают ярко-красное окрашивание.
2. Реакция на ковалентно связанный хлор (метоклопрамид) 3. Реакция на ковалентно связанную серу (ультракаин) 4. ИК и УФ- характеристики, Т.пл. 5. Положительная реакция на ион хлора (гидрохлориды) 6. Цветные специфические реакции: тримекаин – а) с ацетатом меди – зеленое окрашивание б) с H2O2 +H2SO4 конц. – кроваво-красное окрашивание в) с реактивом Марки – красное окрашивание г) микрокристаллоскопическая реакция фенолов с K2Cr2O7 в присутствии концентрированной H2SO4 приводит к образованию кристаллов в виде игл, группирующихся в виде снежинок. лидокаин – переводят в основание, растворяют в этаноле, испытывают на подлинность реакцией с хлоридом кобальта, в результате образуется синевато- зеленый осадок. анестезин – а) 5% хлорамин в кислой среде окисляет до оранжевого продукта, который извлекают эфиром. б) в среде H2SO4 и HNO3 образуется желто-зеленое окрашивание, переходящее в красное после добавления воды и раствора NaOH. в) с ледяной CH3COOH и PbO2 наблюдают красное окрашивание новокаин а) реакция с H2O2 и концентрированной H2SO4 дает сиреневое окрашивание б) в среде H2SO4 и HNO3 наблюдают оранжево-красное окрашивание новокаинамид а) реакция с K4Fe(CN)6 + HCI дает светло- зеленый осадок. Действуя на выделенное основание препарата бензоилхлоридом, получают бензоилновокаинамид: б) реакция с NH4NO3 и H2SO4 дает вишнево–красное окрашивание дикаин а) из раствора осаждается калия йодидом в виде йодоводородной соли. Под действием изотиоцианата аммония выпадает в осадок изотиоцианат дикаина. Т.пл. = 131 ˚ С б) с KI и H3PO4 образует раствор фиолетового цвета, для продукта окисления λ max=552нм.
Чистота: контролируют рН, прозрачность, наличие или отсутствие общих примесей.
Количественное определение 1. Все производные ПАБК по ГФ определяют нитритометрическим методом а) первичная аминогруппа:
б) вторичная аминогруппа (дикаин) определяется по реакции образования нитрозосодинений Точку эквивалентности устанавливают с помощью внешнего индикатора (йод-крахмальная бумага) и с помощью внутреннего индикатора: нейтральный красный, тропеолин 00, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим, потенциометрически. 2. Для производных ПАБК гидрохлоридов определение проводят по галогенводородной кислоте. 2.1. методом нейтрализации – алкалиметрическое титрование 2.2. аргентометрический метод (вариант Фаянса, среда – CH3COOH, индикатор – бромфеноловый синий).
3. Йодхлорметрический метод (вариант обратного титрования) применяется для первичных аминов, титрант –ICl
ICl+KI → I2+KCl fэкв=1/4 I2+2Na2S2O3 → 2NaI+Na2S4O6
4. Броматометрический метод (анестезин, новокаин) имеет ограниченное применение. 5. Кислотно-основное титрование в неводной среде. Основное преимущество метода заключается в том, что он позволяет титровать с достаточной точностью слабые и очень слабые кислоты или основания. 5.1. Среда – безводная CH3COOH, индикатор кристаллический фиолетовый, иногда метилоранж. Метод гидролиза в неводной среде основан на протонировании органического основания протогенным растворителем и на способности последнего принимать протон у титранта.
Особенность Для солей органического основания, для связывания галогена, добавляют Hg(CH3COO)2, при этом галоген переводится в малоионизированное состояние и HCI не влияет на результаты титрования.
Связывание галоген-иона органического основания в присутствии Hg(CH3COO)2: 2R +N(C2H5)2HCl+2HClO4+Hg(CH3COO)2® ®HgCl2+2RN(C2H5)2HClO4+2CH3COOH fэкв=1 5.2. Титрование в среде уксусного ангидрида в отсутствии Hg(CH3COO)2 , но в среде уксусного ангидрида связывание галоген-иона происходит по реакции: [RN+H(C2H5)2]Cl- + HClO4+(CH3CO)2O® [RN+H(C2H5)2]ClO-4+ CH3COOH+CH3COCl механизм [RN+H(C2H5)2]Cl- + ClO4- → [RN+H(C2H5)2]ClO4- + Cl- Метод унифицирован, определение проводят по физиологической части молекулы. Может быть использован для веществ нерастворимых в воде и очень слабых оснований. 6) спектрофотометрические методы а) в УФ области λ max 292 нм (анестезин) Sol- этанол 285 нм 0, 001 М HCI 298 нм (новокаин) Sol- вода 290 нм Sol- 0, 001 М HCI 280 нм (новокаинамид) Sol- вода 227нм и310 нм (дикаин) Sol- вода Для всех рекомендуется проводить калибровку по этанолу. б) для новокаина – ИК-спектр (МФ). в) в видимой области по цветным реакциям. Используются реакции образования азокрасителя с n-бензохиноном, оснований Шиффа, гидроксамовая реакция. г) экстракционный фотоколориметрический метод основан на получении окрашенного соединения, экстракции его в органическом растворителе, определении оптической плотности. Используют кислотные красители: метилоранжевый, бромфеноловый синий. Хранение: Список Б, дикаин – список А.
Популярное:
|
Последнее изменение этой страницы: 2016-04-11; Просмотров: 4517; Нарушение авторского права страницы