Классификация гиполипидемических средств

А. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно холестерина (ЛПНП)

I. Ингибиторы синтеза холестерина (ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы; статины): ловастатин, мевастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин.

II. Средства, повышающие выведение желчных кислот и холестерина (секвестранты желчных кислот; анионообменные смолы): холестирамин, колестипол.

Б. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно триглицеридов (ЛПОНП)

I. Производные фиброевой кислоты (фибраты): клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат.

В. Средства, понижающие содержание в крови холестерина (ЛПНП) и триглицеридов (ЛПОНП)

I. Кислота никотиновая

Статины обратимо ингибируют ключевой фермент синтеза ХС на этапе образования мевалоновой кислоты. В результате содержание ХС в печени снижается, при этом компенсаторно увеличивается количество рецепторов для ЛПНП на гепатоцитах, что сопровождается снижением ЛПНП в плазме, снижается уровень ЛППП и ЛПОНП, но незначительно возрастает уровень ЛПВП. Ловастатин и симвастатин имеют грибковое происхождение и являются пролекарствами, которые подвергаются гидролизу и приобретают фармакологическую активность. Правастатин и флувастатин являются исходно активными соединениями синтетического происхождения.

Показания: гиперлипопротеинемия IIa типа. Применяют длительно (несколько месяцев), 1 раз в сутки.

Побочные эффекты: диспептические расстройства, бессонница, головная боль; дозозависимая гепатотоксичность, миопатия.

Секвестранты желчных кислот в кишечнике образуют с ними не всасывающиеся комплексы, что увеличивает выведение желчных кислот из организма. При этом усиливается синтез желчных кислот из эндогенного ХС, снижаются его запасы в гепатоцитах. Для восстановления запасов холестерина в печени увеличивается количество ЛПНП-рецепторов, и снижается содержание ЛПНП в плазме крови.

Показания: гиперлипопротеинемия IIa типа. Назначают внутрь 2-3 раза в день в течение 14 дней, эффект сохраняется в течение 2-4 недель после отмены.

Побочные эфекты: запоры, изжога, метеоризм, головная боль.

Фибраты увеличивают активность липопротеинлипазы сосудистой стенки, повышают катаболизм ЛПОНП, ЛППП, что снижает их уровень в плазме. Максимальный клинический эффект развивается медленно. Препараты различаются по фармакокинетическим параметрам, причем наиболее длительно действуют ципрофибрат и фенофибрат (последний – пролекарство).

Показания: гиперлипопротеинемии III, IV, V типов.

Побочные эффекты: диспепсия, холелитиаз, миалгия, миозит, головная боль, затуманенность зрения (наиболее часты при применении клофибрата). Фибраты нельзя комбинировать со статинами из-за риска усилениия побочного действия (миалгия, миозит).

Препараты никотиновой кислоты для лечения атеросклероза включают препараты короткого (никотиновая кислота) и длительного (эндурацин) действия. Препараты снижают мобилизацию свободных жирных кислот из жировых депо и поступление их в печень, что приводит к снижению образования триглицеридов в печени и синтеза ЛПОНП, угнетению их секреции печенью; в плазме снижаются уровни ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, при этом уровень ЛПВП повышается.

Показание: гиперлипопротеинемии IIa, IIb, III, IV и V типов. Назначают в дозе 1, 5 – 3, 0 г, в течение 2-3 месяцев, эффект сохраняется около 2-6 недель после отмены.

Побочные эффекты: гиперемия лица, кожный зуд, диспепсия, гипотензия.

Для усиления гиполипидемического действия можно комбинировать секвестранты желчных кислот с никотиновой кислотой или секвестранты со статинами.

В комплексе лечения атеросклероза применяют также антиоксиданты, например, пробукол (структурно близок к токоферолу). Механизм его действия недостаточно изучен. Пробукол снижает уровень ЛПНП в плазме, увеличивая катаболизм ЛПНП, но также снижается и уровень ЛПВП. Защищая липопротеины от окисления, пробукол подавляет образование «пенистых» клеток в интиме сосудов. Максимальный эффект наступает через 1-3 месяца лечения, действие сохраняется в течение 20 и более дней после отмены (препарат кумулирует в жировой ткани до 6 месяцев),.

Показание: гиперлипопротеинемия II типа при неэффективности других средств

Побочные эффекты: диспепсия, нарушение функции печени.

Рекомендации для самоподготовки

I. Исходный уровень знаний:

из курса биохимии - обмен липидов, холестерина;

из курса патофизиологии - механизмы развития атеросклероза.

II. Целевые задачи:

Знать: классификацию гиполипидемических средств; механизмы их влияния на обмен липидов; возможные нежелательные эффекты.

Уметь: правильно выбрать препарат при различных видах гиперлипопротеинемий (обосновать), выписать в рецепте в адекватной лекарственной форме и назначить.

III. Препараты и формы выпуска:

- Колестирамин (порошок по 500 г в полиэтиленовых пакетах);

- Ловастатин (табл. по 10, 20 и 40 мг);

- Правастатин (табл. по 10 и 20 мг);

- Гемфиброзил (капс. по 300 мг; табл., покрытые оболочкой, по 450 и 600 мг);

- Ципрофибрат (капсулы по 100 мг);

- Кислота никотиновая (порошок; табл. по 50 мг).

IV. Вопросы для самопроверки

1. Классификация антиатеросклеротических (гиполипидемических) средств.

2. Механизм гиполипидемического действия статинов.

3. Особенности механизма действия холестирамина.

4. Применение антиоксидантов в терапии атеросклероза.

V. Литература

Основная

1. Харкевич Д.А. Фармакология (учебник для ВУЗов). М., издательский дом «ГЭОТАР-мед», 2005.

Дополнительная

1. Петров В.И., Решетько О.В., Рыженкова И.Г. Инновационные лекарственные средства в кардиологии. Изд. ВолГМУ, Волгоград, 2003.

2. Вудли М., Уэлан А. Терапевтический справочник Вашингтонского университета. М., «Практика», 1995.

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Краткая информация по теме

Антенатальная фармакология

Виды действия лекарственных веществ (ЛВ) на эмбрион и плод: эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое.

Особенности фармакокинетики

На плацентарный перенос и действие ЛВ на плод влияют:

• Физико-химические свойства ЛВ

• Интенсивность кровотока через плаценту

• Стадии плацентарного и плодного развития ко времени воздействия ЛВ

• Длительность воздействия

• Особенности распределения ЛВ в различные ткани организма плода

Молекулярная масса ЛВ:

• До 500 Д - хорошо проникают через плаценту

– в зависимости от жирорастворимости и степени ионизации

• 500-1000 Д - проникают гораздо хуже

• Больше 1000 Д - очень плохо проникают через плаценту

– гепарин, большая и полярная молекула, через плаценту не проникает

• Исключение из «правила»:

– материнские иммуноглобулины

• механизм перехода неясен

Жирорастворимость и степень ионизации молекул ЛВ:

• Тиопентал (липофильное соединение)

• Во время наркоза при хирургической операции кесарево сечение проходит через плаценту практически немедленно

• У новорожденного возможно развитие седации или даже апноэ

• Дитилин (гидрофильное соединение)

• Во время наркоза при хирургической операции кесарево сечение медленно проникает в плод и не создает в нем фармакологически значимых концентраций

• Вместе с тем, при наличии высокого градиента концентраций мать - плод полярные соединения проходят через плацентарный барьер в измеримых количествах.

• Салицилаты

• при физиологических значениях Ph почти полностью ионизированы, но даже та небольшая доля молекул ЛВ, которые не ионизированы, хорошо проходит через плацентарный барьер обусловливает развитие клинически значимого фармакологического эффекта у плода

Связь с белками плазмы крови:

• Для высоко липофильных ЛВ (газообразные анестетики)

– связь с белками имеет меньшее значение, нежели интенсивность кровотока через плаценту

• Для гидрофильных и ионизированных ЛВ переход через плаценту будет сдерживаться тем в большей степени, чем лучше ЛВ связывается с белками плазмы крови

• Некоторые ЛВ (сульфаниламиды, барбитураты, местные анестетики, дифенин) связываются с белками матери сильнее

Плацентарный и плодный метаболизм:

• Метаболизм в плаценте

– ароматическое окисление (этанол), при этом возможно образование более токсичных соединений (ацетальальдегид)

• ЛВ проникают в систему кровообращения плода через пупочную вену, при этом:

– 40-60% всей массы ЛВ поступает в печень плода, а оставшаяся часть её минует

Особенности фармакодинамики

Терапевтическое действие ЛВ на плод:

• Глюкокортикоиды

– для ускорения созревания легких плода, если ожидаются преждевременные роды

• Фенобарбитал

– для индукции ферментов, глюкуронизирующих билирубин, с целью профилактики желтухи новорожденных (дается матери перед родами)

Фетотоксическое действие ЛВ на плод:

НПВС (в третьем триместре беременности):

• обусловливают преждевременное закрытие ductus arteriosus

– что осложняется развитием легочной гипертензии у новорожденного

• задерживают роды

– угнетает моторную активность матки

Опиоиды, бензодиазепины

• хроническое использование матерью вызывает развитие физической зависимости у плода и новорожденного

– после родов проявляется синдромом абстиненции

Дифенин, вальпроаты

• противопоказаны при беременности, т.к. вызывают нарушения развития плода

Ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов

• противопоказаны при беременности - возможно необратимое повреждение почек плода

Тератогенное действие ЛВ на плод:

Проявляется нарушением органогенеза

• Талидомид (фокомелия) - наибольший риск с 4 по 7 неделю гестации (в это время развиваются руки и ноги)

• Изотретиноин - ускоряют процессы дифференцировки в развивающихся тканях плода

• Этанол - алкогольный синдром плода

Отсроченные нежелательные эффекты:

• Воздействие диэтилстильбэстрола на плод-девочку повышает у неё риск возникновения аденокарциномы влагалища после полового созревания

Противопоказаны при беременности:

Форхинолоны, тетрациклины, статины, непрямые антикоагулянты, эстрогены

Постнатальная фармакология

Фармакокинетика:

• фармакокинетические параметры ЛВ существенно изменяются с возрастом

Фармакодинамика:

• возрастные особенности фармакодинамики ЛВ плохо изучены

• имеющиеся данные позволяют предполагать, что основные динамические характеристики ЛВ во взрослом и детском организме идентичны.

Всасывание ЛВ:

• Качественно происходит так же, как и у взрослых

• Основные детерминанты биодоступности ЛВ:

– интенсивность кровотока в месте парэнтерального введения

– функциональное состояние ЖКТ при приеме внутрь

Всасывание ЛВ в ЖКТ:

• У детей раннего возраста (особенно у новорожденных) замедлено, что обусловлено более длительным (6-8 часов в первые дни жизни) освобождением содержимого желудка в кишечник

• Отсюда:

– то, что всасывается в желудке - всасывается быстрее и лучше

– то, что всасывается в кишечнике - всасывается медленнее.

Всасывание ЛВ при парентеральном введении:

• С кожи, слизистых оболочек и при подкожном введении: значительно увеличено у новорожденных и грудных детей, у которых отношение поверхности тела к массе тела в 3 раза больше, чем у старших детей и взрослых

• При внутримышечном введении: может быть непредсказуемым у новорожденных (особенно у недоношенных детей), у которых очень низкая мышечная масса

Примеры:

• Адреналин хорошо всасывается со слизистых, может вызвать системную гипертензию

• Теофиллин, хорошо всасывается при п/к введении недоношенным новорожденным для стимуляции дыхания при апноэ, возможно превышение терапевтических концентраций

Распределение ЛВ:

• Общее содержание воды в организме (% от массы тела):

– недоношенных новорожденных - 80%

– доношенных новорожденных - 70%

– взрослых - 55-60%

• Внеклеточная жидкость (% от массы тела):

– у новорожденных и грудных - 40%

– у взрослых - 20%

Для поддержания одинаковой плазменной концентрации:

• водорастворимые ЛВ с увеличением постнатального возраста даются в уменьшающихся дозах (на кг массы тела), что отражает уменьшение содержания воды в организме по мере взросления

• жирорастворимые ЛВ у недоношенных накапливаются хуже, чем у доношенных и у взрослых

– У недоношенных детей масса жира очень мала - около 1% (у доношенных - 15%)

Связь с белками плазмы крови:

• Кислые и нейтральные ЛВ связываются с альбуминами

• Щелочные ЛВ связываются с альбуминами, альфа1 кислым гликопротеином и липопротеинами

Многие ЛВ у новорожденных, связываются с белками в меньшей степени, чем у взрослых. Через несколько месяцев после рождения эта разница нивелируется.

Снижение связывающей способности белков у детей раннего возраста:

• детерминируется их количественными и качественными особенностями, наличием разнообразных экзо- и эндогенных субстратов (билирубин, жирные кислоты), конкурирующих с ЛВ за связь с белками, что может привести к изменению интенсивности их фармакологических эффектов и клиренса

Пример:

Теофиллин

• у новорожденных снижена связь с белками

• большая часть молекул ЛВ находится в свободном виде и может достигать мест действия

• развивается более интенсивный фармакологический эффект

Важное клиническое значение имеет конкуренция ЛВ с билирубином за связь с белками:

• сульфаниламиды вытесняют билирубин, что может обусловить развитие энцефалопатии

• билирубин, в свою очередь, вытесняет дифенин, что может привести к его передозировке

Пример:

Диазепам (терапевтическая концентрация в плазме):

• старшие дети и взрослые

– 300 мкг/л (общая) и 6 мкг/л (свободная)

• только 2% диазепама находится в плазме в свободном виде

• недоношенные дети

– 300 мкг/л (общая) и 30 мкг/л (свободная)

• уже 10% диазепама находится в плазме в свободном виде, что в 5 раз превышает терапевтическую концентрацию для взрослого!

Метаболизм и выведение ЛВ характеризуются:

• значительной интерперсональной вариабельностью

• высоким уровнем изменчивости при различных патологических состояниях

• возможностью активации альтернативных путей биотрансформации

– превращение теофиллина в кофеин у новорожденных

Величина поддерживающей дозы ЛВ:

• есть функция организменного клиренса, величина которого зависит от:

– интенсивности метаболизма ЛВ

– скорости выведения ЛВ из организма

Интенсивность метаболизма ЛВ:

• существенно замедлена у новорожденных - 50-70% активности от уровня взрослого для цитохром Р-450-зависимых оксидаз

• образование глюкуронидов прогрессивно увеличивается в течение первых месяцев жизни, к 3-4 месяцу жизни достигает уровня взрослого и превышает уровень взрослого в первые несколько лет жизни

Интенсивность элиминации ЛВ:

• замедляется в течение раннего подросткового возраста

• в позднем пубертатном возрасте достигает степени взрослого.

Возрастные изменения элиминации ЛВ:

• У новорожденных время полувыведения большинства ЛВ из крови в 2-3 раза больше, нежели у взрослых

Пример:

Теофиллин: у новорожденных - 30 часов, а у взрослых - 6 часов

Скорость элиминации теофиллина:

• У новорожденных чрезвычайно замедлена

• Через несколько месяцев после рождения повышается и достигает уровня взрослого

• К 1-2 году жизни превышает уровень взрослого

• На 4-6-ом году жизни снижается и достигает уровня взрослого

Почечная экскреция:

• Доминирующий способ очищения организма новорожденных и грудных детей от антимикробных ЛВ

Почечная экскреция определяется:

– скоростью гломерулярной фильтрации

– интенсивностью канальцевой секреции

• Обе функции ослаблены у новорожденных и созревают в течение первых двух лет жизни.

– СКФ у новорожденных составляет 30% от уровня взрослого и увеличивается с возрастом

• Степень элиминации ЛВ почками определяется интенсивностью почечного кровотока (ИПК):

– В первые два дня жизни ИПК низкая - 34- 99 мл/мин/1.73 м²

– К 14 -21-ому дню жизни ИПК увеличивается до 54 -166 мл/мин/1.73 м²

– К 1- 2-ому году жизни ИПК достигает уровня взрослого - 600 мл/мин/1.73 м²

⇐ Предыдущая 1 234 5 6 7 8 9 10 Следующая ⇒