Классификация цитостатиков по их влиянию на фазы клеточного цикла

⇐ ПредыдущаяСтр 8 из 14Следующая ⇒

1. Циклоспецифические:

· G0-фазоспецифические

· нитрозомочевина

· G1-фазоспецифические

· аспарагиназа, интерфероны, кортикостероиды?

· G2- фазоспецифичные

· блеомицин, подофилотоксины, камптотецины

· S-фазоспецифические

· антиметаболиты

· M-фазоспецифичные

· винка алкалоиды, паклитаксель

2. Циклонеспецифические:

• Алкилирующие

• Антрациклиновые антибиотики

• Нитрозомочевина

• Митомицин

• Дактиномицин

•

Алкилирующие препараты нарушают синтез ДНК (реже РНК) за счет перекрестного связывания ее нитей и нарушения процесса репликации. В большинстве своем они активны практически во всех фазах цикла деления опухолевых клеток т.е. оказывают фазонеспецифическое действие. Наряду с противоопухолевыми некоторые препараты группы проявляют иммунодепрессивные свойства. Так циклофосфамид и метотрексат являются важными компонентами иммуносупрессивной терапии ревматоидного артрита, а аналог меркаптопурина азатиоприн используются в качестве иммунодепрессанта при пересадке органов.

Противоопухолевые антибиотики разных групп образуют устойчивые комплексы с ДНК и нарушают ДНК-зависимый синтез РНК.

Алкалоиды и таксаны ингибируют функцию микротрубочек, что приводит к нарушению митоза.

Достоинством гормонопрепаратов, в сравнении с предшествующими группами, является высокая специфичность и более низкая токсичность. Недостатком - ограниченная эффективность только при гормонозависимых опухолях.

Глюкокортикоиды используют при лечении злокачественных заболеваний крови и лимфогранулематозе. Они тормозят пролиферацию, способствуют созреванию клеточных элементов крови и, таким образом, вызывают клиническую и гематологическую ремиссию. Нередки и побочные эффекты: повышение АД, задержка воды в организме, синдром отмены, гипергликемия, снижение устойчивости к инфекциям, ожирение.

L - аспарагиназа создает дефицит аспарагиновой кислоты (входит в состав клеточных мембран), что приводит к нарушению клеточного деления. Эффективна при лимфобластомном лейкозе.

Все большее значение в онкологии приобретают так называемые модификаторы биологической реактивности:

1. Иммуномодуляторы:

· Цитокины:

· интерлейкины 1 и 2

· интерфероны альфа и бета

· Синтетические соединения:

· левамизол

2. Индукторы клеточной дифференцировки:

· ретиноиды

3. Гемопоэтические ростовые факторы:

· гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

· макрофагально-гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

4. Ингибиторы ангиогенеза:

· бевацизумаб - моноклональное антитело к васкулярному эндотелиальному фактору роста (VEGF)

5. Ингибиторы эндогенных факторов роста:

· трастузумаб - химерное моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста (РЭФР)

Установлено, что представители этого класса лекарственных средств позволили достичь более высокого, чем ранее, уровня эффективности цитостатической терапии ряда злокачественных новообразований: почечноклеточной карциномы - интерлейкинами; волосковоклеточного лейкоза, хронического миэлолейкоза, саркомы Капоши - интерфероном-альфа; рака толстой кишки - левамизолом (продлевает жизнь); острого миелолейкоза - ретиноидами (увеличивают частоту и удлиняют ремиссию).

Универсальное значение в онкологии приобретают гемапоэтические ростовые факторы, обеспечивающие возможность проведения высокодозовой химиотерапии с меньшим уровнем риска развития одного из самых тяжелых нежелательных побочных эффектов цитостатиков - угнетения гемопоэза.

Осложнения химиотерапии опухолей достаточно типичны и обусловлены, в первую очередь, их антипролиферативной активностью: угнетение кроветворения, нарушение регенерации слизистой ЖКТ, облысение, бесплодие, тератогенный эффект, мутагенное и канцерогенное действие (вторичные злокачественные новообразования).

Очевидно, что одним из важнейших необходимых условий дальнейшего прогресса в лечении опухолевых заболеваний является достижение все большего уровня избирательной токсичности в отношении злокачественной ткани. К сожалению, современные цитостатики не дифференцируют злокачественные и интенсивно пролиферирующие (гемопоэтические, эпителиальные, волосяных фолликулов) в нормальных условиях клетки.

Кроме того, причинами неуспеха цитостатической терапии могут явиться следующие обстоятельства:

1. Фармакокинетические

Обусловлены невозможностью создания в некоторых органах-мишенях, защищенных гисто-гематическими барьерами (мозг, цереброспинальная жидкость, яички, яичники), оптимальных концентраций цитостатиков.

2. Цитокинетические

Обусловлены несоответствием ритма деления опухолевых клеток с цикло- и фазоспецифическими свойствами цитостатиков.

3. Генетические

3.1 Резистентность de novo (предсуществующая до начала цитостатического лечения

3.2. Приобретенная резистентность (развивается в процессе цитостатического лечения)

3.2.1. Монорезистентность

- снижение транспорта цитостатиков в опухолевые клетки

- повышение активности ферментов, инактивиующих цитостатик

- снижение активности ферментов, активирующих цитостатик

- изменение структуры «мишени» в опухолевой клетке, что снижает ее чувствительность к действию цитостатика

- повышение активности ферментов-мишеней

3.2.2. Полирезистентность

- усиление выброса цитостатиков из опухолевых клеток (активизация «выталкивающего» насоса - Р-гликопротеина)

- интенсификация глютатион-зависимой клеточной детоксикации

- усиление репарации ДНК

- уменьшением реакции апоптоза (программируемой клеточной смерти) в результате мутаций генов p 53 и bcl-2, что приводит к продолжению пролиферации и выживанию мутировавших клеток, устойчивых к ДНК - повреждающим воздействиям.

Многообразие способов «самозащиты» малигнизированных клеток от действия на них лекарственных веществ делает проблему ее преодоления очень сложной. Вместе с тем, успехи молекулярной биологии, способствуя формированию более глубоких представлений о сущности злокачественного роста и механизмов развития резистентности к действию традиционных противобластомных средств, порождают принципиально новые направления лекарственного лечения рака. Одним из них является т.н. генетическая терапия, которая предполагает использование провокаторов апоптоза (объект действия - ген p 53) в качестве средств, препятствующих развитию полирезистентности. Препараты этого типа уже проходят клинические испытания.

Рекомендации для самоподготовки

I. Исходный уровень знаний:

из курсов биологии, биохимии и патологической анатомии и физиологии - биология, биохимия, морфология и патофизиология злокачественных новообразований

II. Целевые задачи

Знать: а) требования к противобластомным средствам, используемым для лечения злокачественных новообразований (рака);

б) классификацию и фармакологические свойства основных противобластомных средств;

в) основные принципы фармакотерапии рака.

III. Препараты: циклофосфамид, метотрексат, флуоурацил, винкристин, доксорубицин, цисплатин, паклитаксель.

IV. Вопросы для самопроверки

1. В какую фазу клеточного цикла опухолевые клетки более чувствительны к химиотерапевтическим средствам?

2. Почему при увеличении размера опухоли её чувствительность к химиотерапевтическим средствам снижается?

3. Принципы химиотерапии опухолей.

4. Какие цитостатические средства применяются как иммунодепрессанты?

5. Какие виды опухолей лечатся гормонами?

6. Возможности использования модификаторов биологической реактивности в лечении опухолей.

7. Перечислить осложнения химиотерапии опухолей.

V. Литература

Основная

1. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.- М: Медицина, издания 1987-2006 гг.

Дополнительная

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - Руководство для врачей. М, 2004

2. Энциклопедия лекарств. – 7-14-ый выпуски /Гл. ред. Вышковский Г.Л. – М.: РЛС – 2000-2007. (Серия Регистр лекарственных средств России РЛС)

3. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. М: Медицина, 1992. Глава 36.

4. М.Дж.Нил. Наглядная фармакология. (Серия Экзамен на отлично), М: ГЭОТАР-МЕД, 2001.

5. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т., 6-ое издание /Под редакцией Бертрама Г. Катцунга - Москва-Санкт-Петербург, 1998, Том 2, гл. 56.

6. Goodman Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics – 9, 10, 11th Ed. (1996, 2001, 2006), Глава Antineoplastic Agents.

⇐ Предыдущая 3 4 5 6 789 10 11 12 Следующая ⇒