Действие фторхинолонов связано с ингибйцией синтеза бакте-

⇐ ПредыдущаяСтр 5 из 6Следующая ⇒

Риальной ДНК путем блокирования фермента ДНК-гиразы. ДНК-

Гираза является топоизомеразой II, которая обеспечивает расплета-

Ние молекулы ДНК, необходимое для ее репликации.

ДшпмикроЬныехимиотерапевтическиепрепараты 229

Сульфаниламиды — структурные аналоги ПАБК — могут конку-

Рснтно связываться и ингибировать фермент, который нужен для

Перевода ПАБК в фолиевую кислоту — предшественник пурино-

1ч, i\ и пиримидиновых оснований. Эти основания необходимы для

Синтеза нуклеиновых кислот.

Ингибиторы синтеза и функций ЦПМ

Число антибиотиков, специфически действующих на мембраны

Бактерий, невелико. Наиболее известны полимиксины (полипеп-

Гиды), к которым чувствительны только грамотрицательные бак-

Терии. Полимиксины лизируют клетки, повреждая фосфолипиды

Клеточных мембран. Из-за токсичности их применяют лишь для

Лечения местных процессов и не вводят парентерально. В настоя-

Щее время на практике не используют.

Противогрибковые препараты (антимикотики) повреждают эрго-

Сгеролы ЦПМ грибов (полиеновые антибиотики) и ингибируют один

Из ключевых ферментов биосинтеза эргостеролов (имидазолы).

Побочное воздействие на микроорганизмы

Применение антимикробных химиопрепаратов не только оказы-

Вает на микробы прямое угнетаюшее или губительное воздействие,

Но и может привести к формированию атипичных форм микробов

(например, к образованию L-форм бактерий) и персистирующих

Форм микробов. Широкое использование антимикробных лекар-

Ственных средств приводит также к формированию антибиотико-

Швисимости (редко) и лекарственной устойчивости — антибиоти-

Корезистентности (достаточно часто).

Лекарственная устойчивость бактерий

В последние годы значительно увеличилась частота выделения

Микробных штаммов, устойчивых к действию антибиотиков.

Антибиотикорезистентность — это устойчивость микробов к

Антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать ре-

Зистентными, если они не обезвреживаются такими концентра-

Циями препарата, которые реально создаются в макроорганизме.

Резистентность к антибиотикам может быть природной и приоб-

Ретенной.

Глава 7

Природная устойчивость

Природная устойчивость — врожденный видовой признак ми-

Кроорганизма. Она связана с отсутствием мишени для конкретного

Антибиотика или ее недоступностью. В этом случае использование

Данного антибиотика с лечебной целью нецелесообразно. Некото-

Рые виды микробов исходно устойчивы к определенным семействам

Антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мише-

ни, например микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому

Нечувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уров-

Не, или в результате бактериальной непроницаемости для данного

препарата, например грамотрицательные микробы менее проницае-

Мы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные

Бактерии, так как их наружная мембрана имеет узкие поры.

Приобретенная устойчивость

Приобретенная устойчивость характеризуется способностью от-

Дельных штаммов микроорганизмов выживать при концентрациях

Антибиотиков, способных ингибировать основную часть микробной

Популяции данного вида. При дальнейшем распространении анти-

Биотикорезистентных штаммов они могут стать преобладающими.

Начиная с 40-х годов XX века, когда антибиотики стали вне-

Дряться в медицинскую практику, бактерии стали чрезвычайно

Быстро приспосабливаться, постепенно формируя устойчивость

Ко всем новым препаратам. Приобретение резистентности — это

Биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроор-

Ганизмов к условиям внешней среды. К химиопрепаратам могут

Адаптироваться не только бактерии, но и остальные микробы — от

Эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема

Формирования и распространения лекарственной резистентности

Микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций,

Вызываемых так называемыми госпитальными штаммами, у ко-

Торых, как правило, наблюдается множественная устойчивость к

Разным группам антимикробных химиотерапевтических препара-

Тов (так называемая полирезистентность).

Генетические основы приобретенной резистентности

Устойчивость к антимикробным препаратам определяется и

Поддерживается генами, обусловливающими резистентность, и

Ai иимикробные химиотерапевтические препараты 231

Условиями, способствующими их распространению в микробных

Популяциях. Эти гены могут быть локализованы как в бактериаль-

Ной хромосоме, так и в плазмидах, а также могут входить в состав

мрофагов и мобильных генетических элементов (транспозонов).

Гранспозоны осуществляют перенос генов, обусловливающих ре-

(истентностъ с хромосомы на плазмиды и обратно, а также пере-

Нос между плазмидами и бактериофагами.

Возникновение и распространение приобретенной устойчиво-

Сти к антимикробным препаратам обеспечивается генотипической

Изменчивостью, связанной в первую очередь с мутациями. Му-

Тации происходят в геноме микробов независимо от применения

Антибиотика, т.е. сам препарат не влияет на частоту мутаций и

Не является их причиной, но служит фактором отбора, посколь-

Ку в присутствии антибиотика происходит селекция устойчивых

Особей, тогда как чувствительные погибают. Далее резистентные

Клетки дают потомство и могут передаваться в организм следую-

Щего хозяина (человека или животного), формируя и распростра-

Няя резистентные штаммы. Предполагается также существование

Так называемой коселекции, т.е. селективного давления не только

Антибиотиков, но и других факторов.

Таким образом, приобретенная лекарственная устойчивость

Может возникать и распространяться в популяции бактерий в ре-

зультате:

• мутаций в геноме бактериальной клетки с последующей се-

Лекцией (т.е. отбором) мутантов, особенно активно такая се-

лекция идет в присутствии антибиотиков;

• переноса трансмиссивных плазмид резистентности

(R-плазмид) При этом некоторые плазмиды могут переда-

Ваться между бактериями разных видов, поэтому одни и те же

Гены резистентности можно встретить у бактерий, таксономи-

чески далеких друг от друга (например, одна и та же плазмида

Может быть у грамотрицательных бактерий, у гонококка, ре-

Зистентного к пенициллину, и у гемофильной палочки, рези-

стентной к ампициллину);

• переноса транспозонов, несущих гены резистентности.

Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду

И обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким

Образом далее гены резистентности могут передаваться дочер-

Ним клеткам или при передаче плазмид другим бактериям-

реципиентам;

Глава 7

• экспрессии генных кассет интегронами. Интегроны — это ге-

Нетические элементы, которые содержат в себе ген интегразы,

Специфический сайт интеграции и рядом с ним промотор, что

Придает им способность интегрировать в себя мобильные ген-

ные кассеты (например, содержащие гены резистентности) и

Экспрессировать присутствующие в них беспромоторные гены.

Реализация приобретенной устойчивости

Для осуществления своего антимикробного действия препарат

Должен, оставаясь активным, пройти сквозь оболочки микробной

Клетки и потом связаться с внутриклеточными мишенями. Однако

В результате приобретения микроорганизмом генов резистентно-

Сти некоторые свойства бактериальной клетки изменяются таким

Образом, что действие препарата не может быть выполнено.

Наиболее часто устойчивость реализуется следующими спосо-

бами:

• Происходит изменение структуры мишеней, чувствительных

К действию антибиотиков (модификация мишени). Фермент-

Мишень может быть так изменен, что его функции не на-

Рушаются, но способность связываться с химиопрепаратом

(аффинность) резко снижается или может быть включен об-

Ходной путь метаболизма, т.е. в клетке активируется другой

Фермент, который не подвержен действию данного препарата.

Например, изменение структуры ПСБ (транспептидазы) при-

⇐ Предыдущая 1 2 3 456 Следующая ⇒