Нарушение липидного обмена при ожирении

⇐ ПредыдущаяСтр 8 из 9Следующая ⇒

Ожирение – это избыточное накопление жира в адипоцитах. Состояние, когда масса тела на 20% превышает идеальную для данного индивидуума, считают ожирением. Ожирение – достаточно распространенное явление, им страдают до 50% взрослого населения некоторых стран. Это важнейший фактор риска развития инфаркта миокарда, инсульта, сахарного диабета, артериальной гипертензии, желчнокаменной болезни. Ожирение развивается, когда в жировой ткани преобладают процессы липогенеза. Образование адипоцитов происходят во внутриутробном состоянии, начиная с последнего триместра беременности, и заканчивается в препубертатный период. После этого жировые клетки могут увеличиваться в размерах при ожирении или уменьшаться при похудании, но их количество не изменяется в течение жизни. Одна из классификаций ожирения основана на размерах и количестве адипоцитов. При повышении общего числа этих клеток говорят о гиперпластическом ожирении (развивается в младенческом возрасте, наследственное), увеличение размеров адипоцитов ведет к гипертрофическому ожирению. Согласно другой классификации, выделяют первичное и вторичное ожирение.

Первичное ожирение – развивается в результате алиментарного дисбаланса, избыточной калорийности питания по сравнению с расходами энергии. Суточные потребности организма в энергии складывается из двух компонент: основного обмена (энергии, необходимой для поддержания жизни) и энергии, необходимой для физической активности. В зависимости от интенсивности нагрузки и возраста суточная потребность в энергии колеблется у женщин от 2000 до 3000 ккал в сутки, у мужчин – от 2300 до 4000 ккал. Количество потребляемой пищи определяется многими факторами, в том числе и химическими регуляторами чувства голода и насыщения. Последние определяются концентрацией в крови глюкозы и гормонов, которые инициируют чувство насыщения – холецистокинина, нейротензина, бомбезина, лептина. Причинами первичного ожирения являются: 1. Генетические нарушения (до 80% случаев ожирения – результат генетических нарушений); 2. Состав и количество потребляемой пищи; 3. Уровень физической активности; 4. Психологические факторы.

Первичное ожирение характеризуется множеством гормональных и метаболических особенностей. Метаболические различия между тучными и худыми людьми до настоящего времени не могут быть определены однозначно. Существует несколько объяснений этих различий. Одно из них – генетически детерминированная разница в функционировании так называемых «бесполезных» циклов. Эти циклы состоят из пары метаболитов, превращаемых друг в друга с помощью двух ферментов (глюкоза ® глюкозо-6-фосфат; фруктозо-6-фосфат ® фруктозо-1, 6-дифосфат). Одна из этих реакций идёт с затратой АТФ. Если эти субстраты превращаются друг в друга с одинаковой скоростью, то происходит «бесполезный» расход АТФ и, соответственно, источников энергии, то есть жиров. У людей, склонных к ожирению, имеется более прочное сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Отмечается разное соотношение аэробного и анаэробного гликолиза. Анаэробный гликолиз, как менее эффективный, «сжигает» гораздо больше глюкозы, в результате чего снижается ее превращение в жиры. У отдельных индивидуумов имеется различие в активности Na⁺/K⁺ - АТФазы, функционирование которой требует до 30% энергии, потребляемой клетками.

Установлено, что у человека и животных имеется ген ожирения – obese gene. Продуктом экспрессии этого гена является белок лептин, который синтезируется и секретируется аципоцитами и взаимодействует с рецепторами гипоталамуса. В результате его действия снижается секреция нейропептида Y, стимулирующего потребление пищи. У большей части больных ожирением (80%) имеется генетический дефект рецепторов лептина в гипоталамусе, поэтому, несмотря на продукцию лептина, центр голода в гипоталамусе продолжает секрецию нейропептида Y. В ряде случаев имеются изменения в первичной структуре лептина вследствие мутаций его гена, что ведет к разразвитию ожирения.

Адипоциты динамично реагируют на изменения эндокринно-метаболического статуса, так как имеют обширный набор поверхностных нейромедиаторных и гормональных рецепторов. Это позволяет динамично менять равновесие между процессами липогенеза и липолиза. Следует отметить, что первичное ожирение является не просто следствием переедания, а результат действия многих факторов, то есть это полигенное заболевание.

Вторичное ожирение – развивается в результате какого-либо основного заболевания, чаще всего эндокринного. Вторичное ожирение подразделяют на центральные (гипоталамо-гипофизарные) и периферические формы. К центральным формам относится вторичное ожирение при: базофильной аденоме гипофиза; гипофизарном нанизме; травмах, опухолях, инсультах с повреждением гипоталамуса. Периферические формы вторичного ожирения наблюдаются при: синдроме Иценко-Кушинга, инсулиннезависимом сахарном диабете, гипотиреозе, гипогонадизме.

Нарушение липидного обмена при голодании

Голодание может быть кратковременным, в течение суток (I фаза), продолжаться в течение недели (II фаза) или несколько недель (III фаза). В условиях отсутствия пищи в крови снижается уровень глюкозы, аминокислот и триацилглицеролов. Снижается инсулин – глюкагоновый индекс и повышается концентрация контринсулярных гормонов, в первую очередь кортизола. Формируется состояние, для которого характерно преобладание процессов катаболизма жиров, гликогена и белков на фоне общего снижения скорости метаболизма. Под влиянием контринсулярных гормонов в этот период происходит обмен субстратами между печенью, жировой тканью, мышцами и мозгом. Данный обмен выполняет две функции: 1. Поддержание концентрации глюкозы в крови для обеспечения глюкозозависимых тканей – мозг, эритроциты; 2. Мобилизация других источников энергии, в первую очередь жиров, для обеспечения энергией всех других тканей. Жирные кислоты, образующиеся в процессе мобилизации жиров из жировых депо, становятся основным источником энергии для большинства органов в первый период голодания. Во II фазе продолжается мобилизация жиров и концентрация жирных кислот в крови возрастает в 3-4 раза по сравнению с постабсорбтивным состоянием. В первые дни голодания активизируется биосинтез кетоновых тел, а во II фазе этот процесс значительно возрастает. Концентрация кетоновых тел в крови в этот период может достигать 20-30 мг/дл (в норме 1-3 мг/дл). Кетоновые тела используются в основном мышечной тканью. Во II и III фазе голодания часть энергетических потребностей мозга обеспечивается кетоновыми телами.

НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА АМИНОКИСЛОТ

Нарушения метаболизма аминокислот относятся к весьма распространенным видам врожденных дефектов метаболизма, хотя они и не всегда угрожают жизни больного. Сюда входят и ряд состояний, сопровождающихся нарушениями умственного развития – из приблизительно 40 описанных врожденных дефектов, имеющих такие клинические проявления, 24 относятся к дефектам метаболизма аминокислот. Большинство из этих состояний можно более или менее успешно купировать при своевременном проведении правильного комплекса лечебных мероприятий. Поэтому на практике очень большое внимание уделяют диагностике таких метаболических дефектов.

Фенилкетонурия

Основное количество фенилаланина (Фен) расходуется по двум путям – включается в синтезирующиеся белки или превращается в тирозин (Тир). Превращение Фен в Тир прежде всего необходимо для удаления избытка Фен, так как его высокие концентрации токсичны для клеток. Эта реакция катализируется фенилаланингидроксилазой, коферментом которой является тетрагидробиоптерин. Реакция необратима и в ее процессе тетрагидробиоптерин окисляется в дигидробиоптерин. Регенерация последнего происходит при участии дигидробиоптеринредуктазы с использованием НАДФН⁺ + Н⁺.

В печени здоровых людей небольшая часть Фен (< 10%) превращается в фениллактат и фенилацетилглутамин. Этот путь катаболизма Фен становиться доминирующим при нарушении основного пути превращения в Тир, катализируемого фенилаланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией, повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилглутамина. Это заболевание получило название – фенилкетонурия (ФКУ). Выделяют несколько форм ФКУ:

1. Классическая ФКУ (гиперфенилаланинемия I типа) – возникает в результате недостаточности фенилаланингидроксилазы.

2. Гиперфенилаланинемия II и III типа – возникает в результате недостаточности дигидробиоптеринредуктазы.

3. Гиперфенилаланинемия IV и V типа – возникает в результате нарушения синтеза дигидробиоптерина.

В некоторых источниках 2 и 3 формы еще называют вариантной ФКУ.

Классическая ФКУ – наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности или полной инактивации этого фермента. При этом концентрация Фен в крови повышается в 20-30 раз (в норме 1-2 мг/дл), в моче – в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Содержание фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном их отсутствии в норме. Ранние симптомы болезни – повышенная возбудимость, гиперреактивность, экземоподобная сыпь. В последующем формируются нарушения умственного и физического развития, судорожный синдром. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания – 1: 10000 новорожденных, оно наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжелые симптомы ФКУ обусловлены токсическим действием на клетки головного мозга высоких концентраций Фен, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации Фен лимитируют транспорт Тир и триптофана через гематоэнцефалический барьер и тормозят синтез некоторых нейромедиаторов – дофамина, норадреналина, серотонина. Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей с ФКУ можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением Фен. Если такое лечение начать сразу после рождения ребенка, то повреждение мозга предотвращается. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста, когда в основном заканчиваются процессы миелинизации. Однако, в последнее время многие педиатры склоняются в сторону «пожизненной диеты» при ФКУ.

Вариантная ФКУ является следствием мутаций в генах, контролирующих метаболизм тетрагидробиоптерина. Последний необходим для реакций гидроксилирования не только Фен, но также Тир и триптофана, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех трех аминокислот, в том числе и синтез нейромедиаторов. Клинические проявления – близкие, но не полностью совпадающие с классической ФКУ. Заболевание характеризуется тяжелыми неврологическими нарушениями и ранней смертью.

Для диагностики ФКУ используют методы качественного и количественного анализа патологических метаболитов в моче, определение концентрации Фен в крови и моче. Дефектный ген, ответственный за ФКУ, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к Фен. Для этого обследуемому натощак дают

10 г Фен в виде раствора и через часовые интервалы определяют содержание Тир в крови. В норме концентрация Тир в крови после фенилаланиновой нагрузки значительно выше, чем у гетерозиготных носителей гена ФКУ. Данный тест используется в генетической консультации для определения риска рождения больного ребенка. Разработана схема скрининга для выявления новорожденных детей с ФКУ. Чувствительность теста практически достигает 100 %.

В настоящее время диагностику мутантного гена, ответственного за ФКУ проводят с помощью методов ДНК-диагностики: рестрикционного анализа и полимеразной цепной реакции.

⇐ Предыдущая 1 2 3 4 5 6 789 Следующая ⇒