Нарушения синтеза и выведения мочевины

⇐ ПредыдущаяСтр 9 из 9

Несмотря на постоянную продукцию аммиака в различных тканях, его концентрация в крови низкая (100-200 мкг/л). Это связано с высокой токсичностью этого соединения, а следовательно, с необходимостью его эффективного связывания и выведения из организма. В норме печень быстро захватывает аммиак из портальной крови практически освобождая ее от этого соединения. Одной из причин токсичности аммиака на молекулярном уровне является его способность восстановительно аминировать a-кетоглутарат в глутамат и превращать глутамат в глутамин. Ферменты глутаматдегидрогеназа и глутаминсинтетаза, катализирующие эти реакции, наиболее активны в ткани головного мозга. В результате a-кетоглутарат отвлекается от участия в цикле трикарбоновых кислот. Это приводит к двум негативным последствиям: 1) к замедлению регенерации оксалоацетата и, как следствие, к накоплению ацетил-КоА и через него к кетонемии и ацидозу; 2) к ослаблению потока протонов и электронов в цепи тканевого дыхания и снижению продукции АТФ прежде всего для клеток головного мозга.

Снижение концентрации глутамата в результате глутаминсинтетазной реакции приводит к уменьшению концентрации ГАМК, которая является главным нейромедиатором торможения.

Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение его содержания в крови – гипераммониемию. Причинами гипераммониемии могут являться как генетические дефекты ферментов синтеза мочевины (орнитинового цикла) в печени, так и вторичные поражения печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов – тошнота, повторяющаяся рвота, головокружение, судороги, потеря сознания, отек мозга (в тяжелых случаях), отставание умственного развития (при хронической, врожденной форме).

Описаны несколько вариантов первичной гипераммониемии, обусловленные врожденными дефектами ферментов орнитинового цикла:

· Гипераммониемия I типа – дефект карбамоилфосфатсинтетазы I.

· Гипераммониемия II типа – дефект орнитинкарбамаилтрансферазы.

· Цитруллинемия – отсутствие аргининосукцинатсинтетазы.

· Аргининосукцинатацидурия – дефект аргининосукцинатлиазы.

· Гипераргининемия – дефект аргиназы.

Полная потеря активности хотя бы одного из ферментов орнитинового цикла мочевинообразования приводит к летальному исходу.

Вторичные (приобретенные) гипераммониемии возникают при поражениях печени, когда ее функции, в том числе и мочевинообразование, снижаются. Это приводит к накоплению аммиака в организме, так как только в гепатоцитах присутствует весь набор ферментов для синтеза мочевины. При циррозе печени развиваются коллатерали между портальной и нижней полой венами, аммиак попадает в общий кровоток и вызывает интоксикацию. При усилении катаболических процессов (обширные травмы, опухоли, кахексия) печень перегружается поступающим аммиаком, который не успевает превратиться в мочевину.

Лечение пациентов с дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счет малобелковой диеты, введение в рацион кетоаналогов аминокислот и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций. Это достигается путем связывания и выведения аммиака в составе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты, а также повышением концентрации промежуточных метаболитов орнитинового цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций.

Назначение больным с дефектом карбамоилфосфатсинтетазы I в качестве пищевой добавки фенилацетата улучшает их состояние. При этом фенилацетат конъюгируется с глутамином, образуя фенилглутамин, который экскретируется почками. Аналогичный эффект оказывает введение бензоата, который связывает молекулу глицина с образованием гиппуровой кислоты. Гиппурат выводится с мочой, обеспечивая выведение азота из организма. При гипераммониемии II типа (дефект орнитинкарбамоилтрансферазы) назначение больших доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата, что также способствует выведению азота из организма. Введение больших доз аргинина при аргининосукцинатурии активизирует регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ

Биохимическая подготовка студентов-медиков предполагает овладение ими знаниями нормальной и патологической биохимии, клинической биохимии – дисциплин, являющихся основными разделами медицинской биохимии.

Патологическая биохимия – это преимущественно экспериментально-теоретическая наука, которая с помощью биохимических методов на уровне молекул, клеточных органелл, клеток и органов, организма в целом, их взаимосвязь изучает этиологию, патогенез, течение заболевания, особенности процесса выздоровления и реабилитации.

Патологическая биохимия обосновывает свои выводы на результатах модельных экспериментов на животных и клинико-экспериментальных исследований.

Задачи патологической биохимии включают:

- исследование химического состава организма, органов, клеток, субклеточных структур в условиях патологии;

- изучение изменений отдельных компонентов организма в течение болезни, качественную и количественную оценку отклонений от нормальных метаболических путей при заболеваниях;

- разработку биохимических показателей, харатеризующих состояние здоровья или болезни;

- установление специфических признаков для выявления факторов риска, постановка точного диагноза, целенаправленного лечения, для выработки критьериев контроля над течением заболевания, реконвалесценции и реабилитации.

Изучение биохимических основ заболеваний позволяет обосновать тактику обследования и лечения больного.

Клиническая биохимия – это клинико-диагностическая наука, в задачи которой входят разработка и использование стандартных методов диагностики, контроля над течением заболевания с позиции биохимии.

Клиническая биохимия позволяет существенно облегчить научно-обоснованную постановку диагноза, выбор лечения и методов предупреждения заболевания. Она также изучает тактику и методологию биохимических исследований, то есть позволяет ответить на вопросы: что исследовать? Зачем? О чем говорят полученные результаты?

Биохимические основы патологических состояний

Патологическая биохимия исходит из положения, что все заболевания имеют биохимическую основу и являются проявлением нарушений:

- в структуре молекул;

- в ходе химических реакций и процессов.

Необходимо учитывать, что не любые изменения в первичной структуре молекул и не любые частичные изменения в механизме превращения тех или иных веществ обязательно вызовут нарушения процессов жизнедеятельности.

В то же время любые нарушения нормальных функций организма обязательно в своей основе имеют нарушения процессов обмена на молекулярном уровне. Нет болезней молекул, а есть патологические состояния организма, выражающиеся в нарушении функций отдельных органов или целого организма.

К основным положениям, которые позволяют рассматривать заболевание с биохимических позиций, относятся следующие:

1. Многие болезни детерминированы генетически.

2. Все классы биомолекул, найденные в клетке, могут изменять свою структуру, функцию или количество при том или ином заболевании; биомолекулы могут вовлекаться в процесс первично или вторично.

3. Заболевания могут вызываться дефицитом или избытком определенных молекул (витаминов, гормонов).

4. Различные биохимические механизмы могут приводить к сходным патологическим, клиническим и лабораторным проявлениям.

Большинство факторов, ответственных за развитие заболеваний у людей, представлены в таблице 1.

Таблица 1.

⇐ Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 89