ОСОБЕННОСТИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ

⇐ ПредыдущаяСтр 2 из 6Следующая ⇒

1. Действие на нормальную микрофлору человека.

Особенно – действие на микрофлору полости рта и кишечника.

Может развиться антибиотико-ассоциированая диарея, оральный или вагинальный кандидоз.

2. Аллергические реакции немедленного и замедленного типов.

Сывороточная болезнь, крапивница. ангионевротический отёк, анафилактический шок,

контактные дерматиты.

3. Прямое раздражающее действие.

Диспепсические явления: тошнота, рвота, понос.

Болезненность на месте внутримышечного введения препарата.

Флебиты и тромбофлебиты при внутривенном введении препарата.

4. Угнетение функции печени, почек, кроветворения.

ВЕРОЯТНОСТЬ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

Ряд препаратов обладает особой токсичностью в определённых возрастных группах.

1. Нельзя применять хлорамфеникол (левомицетин) у новорожденных – «серая болезнь».

2. Нельзя применять тетрациклины у детей моложе 8 лет – опасность нарушения роста костей и

прокрашивания эмали зубов.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ПРОФИЛАКТИКА

Применение АБ в течение вирусной инфекции для профилактики бактериальных осложнений «на всякий случай»

не только неэффективно, но и опасно.

Профилактика возможна: у реципиентов трансплантатов, у лиц страдающих иммунодефицитом, перед операцией.

МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ АНТИБИОТИКОВ ПО ГРУППАМ ПРЕПАРАТОВ

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ.

Ферментативная инактивация.

В основе строения бета-лактамных антибиотиков – химическая структура бета-лактамное кольцо.

Бета-лактамазы - ряд специальных энзимов, которые гидролизуют бета-лактамное кольцо,

при этом образуются продукты, лишенные антибактериальной активности.

Синтез бета-лактамаз:

Некоторые микроорганизмы могут синтезировать У некоторых микроорганизмов

бета-лактамазы с постоянной скоростью. количество синтезируемых бета-

лактамаз резко возрастает

после контакта с антибиотиком.

Высокорезистентные возбудители (синегнойная палочка, индолпозитивный протей, энтеробактер)

резко увеличивают продукцию бета-лактамаз в присутствии бета-лактамных антибиотиков.

Бета-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых микроорганизмов.

Важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus.

Наиболее распространённые бета-лактамазы: стафилококковые и бета-лактамазы грамотрицательных бактерий.

Однако они не представляют серьёзной проблемы для терапии, поскольку многие современные бета-лактамы не чувствительны к гидролизу (цефалоспорины II – IY поколений, ингибиторозащищённые пенициллины, карбапенемы).

В настоящее время наибольшее значение для клинической практики имеют

плазмидные бета-лактамазы* расширенного спектра действия грамотрицательных бактерий,

поскольку они способны разрушать цефалоспорины III и в меньшей степени IY поколения.

Чаще всего они встречаются у микроорганизмов рода Klebsiella, часто у E. сoli, Proteus spp.

Хромосомные бета-лактамазы, разрушающие карбапенемы, распространены среди редких видов микроорганизмов, например S. maltophilia.

2. Снижение проницаемости внешних структур грамотрицательных бактерий.

Транспорт антибиотика через внешнюю мембрану к мишеням осуществляется через воронкообразные белковые структуры «пориновые каналы».

В результате мутаций возможна полная или частичная утрата «поринов»,

что приводит к снижению чувствительности микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам.

3. Модификация мишени действия.

Мишенями действия бета-лактамных антибиотиков являются ферменты - пенициллинсвязывающие белки,

участвующие в синтезе клеточной стенки бактерий.

В результате модификации уменьшается сродство пенициллинсвязывающих белков к бета-лактамным антибиотикам, что проявляется в снижении клинической эффективности.

Реальное клиническое значение имеет устойчивость среди стафилококков и пневмококков.

Именно этим было обусловлено появление метициллинрезистентных стафилококков (выделены в 1961 г).

У стафилококков появился новый пенициллинсвязывающий белок (ПСБ 2А), обладающий низким сродством

ко всем бета-лактамным антибиотикам..

Сейчас в связи с частым использованием оксациллина употребляется термин «оксациллинрезистентность»

При выявлении у стафилококков устойчивости к метициллину (оксациллину) ни один бета-лактвмный антибиотик не может быть рекомендован для лечения больного.

АМНОГЛИКОЗИДЫ

Ферментативная инактивация.

Основной механизм устойчивости к аминогликозидам – их ферментативная инактивация путём модификации.

Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка.

Для России характерна высокая частота распространения среди грамотрицательных бактерий устойчивости к гентамицину и тобрамицину, что, вероятно, связано с необоснованно широким применением гентамицина.

Снижение проницаемости внешних структур.

Проникновение аминогликозидов через внешнюю и цитоплазматическую мембраны бактерий является сложным процессом.

Низкая природная чувствительность к аминогликозидам некоторых микроорганизмов связана именно с недостаточной проницаемостью внешней мембраны.

Изменение структуры липополисахарида мембран вследствие мутаций может обусловить повышение устойчивости

микроорганизмов в аминогликозидам.

Анаэробы обладают природной устойчивостью к аминогликозидам в связи с тем, что транспорт этих антибиотиков через цитоплазматическую мембрану связан с системами переноса электронов (эти системы у анаэробов отсутствуют).

Стрептококки и энтерококки обладают природной устойчивостью к аминогликозидам, поскольку обладают

преимущественно анаэробным метаболизмом.

При совместном воздействии на микробную клетку аминогликозидов и беталактамов проявляется синергизм,

поскольку бета –лактамы нарушают структуру цитоплазматической мембраны бактерий и облегчают

транспорт аминогликозидов.

Модификация мишени действия.

Основной мишенью действия аминогликозидов является 30S субъединица бактериальной рибосомы.

В редких случаях устойчивость может быть связана с её модификацией.

ХИНОЛОНЫ / ФТОРХИНОЛОНЫ

Модификация мишени действия.

Ведущий механизм устойчивости к хинолонам/фторхинолонам – модификация мишеней:

бактериальных ферментов (ДНК-гираза и топоизомераза IY).

Они опосредуют конформационные изменения молекулы бактериальной ДНК,

необходимые для её нормальной репликации.

Для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность

только одного фермента..

У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинололны проявляют к ДНК-гиразе.

У грамположительных бактерий первичная мишень действия большинства хинолонов - топоизомерза IY.

Основной механизм устойчивости к хинолонам – изменение структуры топоизомеразв результате мутаций.

В подавляющем большинстве случаев устойчивость формируется ступенеобразно.

Активное выведение.

В последние годы накапливаются данные о широком распространении среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов устойчивости, связанной с активным выведением хинолонов.

В России устойчивость к фторхинолонам (ципрофлоксацину и офлоксацину) является реальной проблемой при лечении внутрибольничных инфекций.

МАКРОЛИДЫ, ЛИНКОСАМИДЫ

Модификация мишени действия.

Основная мишень – 50S субъединица бактериальной рибосомы.

У большинства бактерий устойчивость возникает в результате метилирования 23SрРНК.

Метилирование мишени действия макролидов обусловливает высокий уровень устойчивости к этим антибиотикам.

Активное выведение.

Активное выведение макролидов и линкосамидов осуществляют несколько транспортных систем.

Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая mef-геном,

распространённая среди Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и др. грамположительных бактерий.

Белок-транспортёр выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистенности.

Линкосамиды и 16-членные макролиды сохраняют активность.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Активное выведение.

Этот механизм наиболее распространён среди грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.

Детерминанты резистентности обычно локализованы на плазмидах,

что обеспечивает их быстрое внутри- и межвидовое распространение.

Защита рибосомы.

Существуют защитные белки, которые позволяют бактерии синтезировать белок, несмотря на связывание с рибосомой молекулы тетрациклина.

Механизм неизвестен.

Частота устойчивости к тетрациклинам среди наиболее значимых микроорганизмов достаточно высока, что

не позволяет рассматривать их как средство выбора для лечения большинства инфекций.

ГЛИКОПЕПТИДЫ

Модификация мишени действия.

Механизм действия гликопептидов заключается в блокировании завершаюшей стадии синтеза пептидогликана

путём связывания молекулы антибиотика в боковой пептидной цепочке.

Механизм устойчивости к гликопептидам связан с синтезом бактериями

модифицированной боковой полипептидной цепи.

Особенно выражена устойчивость этого типа у энтерококков.

Некоторые грамположительные бактерии обладают природной устойчивостью к гликопептидам.

Lactobacillus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus spp.

ХЛОРАМФЕНИКОЛ

Основной механизм устойчивости к хлорамфениколу – ферментативная инактивация (ацетилирование).

ПОЛИМИКСИНЫ

Полимиксины оказывают бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии.

Они нарушают целостность цитоплазматической мембраны, действуя подобно поверхностно-активным веществам.

КЛАССИФИКАЦИЯ

АНТИБИОТИКИ БЕТА-ЛАКТАМНОЙ СТРУКТУРЫ

1. ПЕНИЦИЛЛИНЫ

БИОСИНТЕТИЧЕСКИЕ

Бензилпенициллин (пенициллин) натриевая, калиевая соли

Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина)

Феноксиметилпенициллин = Оспен

Бензатинпенициллин (Бициллин-3, Бициллин-5)

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

Пенициллиназоустойчивые = Изоксазолпенициллины

Оксациллин

Клоксациллин

Флуклоксациллин

Широкого спектра действия = Аминопенициллины

Ампициллин

Амоксициллин

Активные против синегнойной палочки

Карбоксипенициллины

Карбенициллин

Тикарциллин

Уреидопенициллины

Азлоциллин

Мезлоциллин

Пиперациллин

Комбинированные с ингибиторами бета-лактамаз= «Защищенные пенициллины»

Амоксиклав (Амоксициллин + Клавулановая кислота)

Уназин (Ампициллин + Сульбактам)

Тазоцин (Пиперациллин + Тазобактам)

2. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

1 ПОКОЛЕНИЕ 2 ПОКОЛЕНИЕ 3 ПОКОЛЕНИЕ 4 ПОКОЛЕНИЕ

Цефазолин Цефуроксим* Обычные Цефепим

Цефалотин Цефуроксим аксетил Цефотаксим Цефпиром

Цефалексин* Цефаклор* Цефтриаксон

Цефадроксил* Цефокситин Цефиксим*

Активные против

синегнойной палочки

Цефтазидим

Цефоперазон

Содержащие

ингибиторы в-лактамаз

Сульперазон

(Сульбактам + Цефоперазон)

3. КАРБАПЕНЕМЫ

Тиенам ( Имипенем + Циластатин)

Меропенем = Меронем

4. МОНОБАКТАМЫ

Азтреонам = Азактам

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

1 ПОКОЛЕНИЕ

Стрептомицин

Неомицин

Канамицин

2 ПОКОЛЕНИЕ

Гентамицин

Тобрамицин

3 ПОКОЛЕНИЕ

Амикацин

Сизомицин

МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ

ПРИРОДНЫЕ

Эритромицин

Мидекамицин = Макропен

Спирамицин =Ровамицин

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

Рокситромицин = Рулид

Кларитромицин =Клацид

Азитромицин = Сумамед

ЛИНКОСАМИДЫ

Линкомицин

Клиндамицин = Далацин Ц

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

ПРИРОДНЫЕ

Тетрациклин

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

Доксициклин = Вибрамицин

ХЛОРАМФЕНИКОЛЫ

Левомицетин = Хлорамфеникол

Синтомицина линимент

РАЗНЫЕ

ПОЛИМИКСИНЫ Полимиксин М, Полимиксин В

ГЛИКОПЕПТИДЫ Ванкомицин

РИФАМИЦИНЫ Рифампицин

ОКСАЗОЛИДИНОНЫ Зивокс

ФОСФАМИЦИНЫ Фосфамицина трометамол (Монурал)

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

Нистатин

Амфотерицин Б

Микогептин

Гризеофульвин
АНТИБИОТИКИ БЕТА-ЛАКТАМНОЙ СТРУКТУРЫ

Особенности

-Низкая токсичность

-Хорошая переносимость

-Высокая терапевтическая эффективность

-Возможность развития инфекционно-токсического шока.

При взаимодействии антибиотиков бета-лактамов с пенициллинсвязывающими белками

микроорганизмов образуются протопласты и сферопласты,

затем происходит лизис.

Кроме того, образуются сложные фрагментарные структуры,

которые еще некоторое время сохраняют способность к делению.

Это опасно, так как после разрушения этих структур

происходит массивное поступление в кровь продуктов жизнедеятельности,

что может привести к инфекционно-токсическому шоку.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Механизм действия. Эффект – бактерицидный.

Строение основной группы:

Тиазолидиновое кольцо, соединённое с бета-лактамным кольцом, имеющим аминогруппу.

Антибиотик лишается своих антимикробных свойств

при расщеплении бета-лактамного кольца бета-лактамазами бактерий

с образованием неактивной пенициллановой кислоты.

Мишень их действия – пенициллиносвязывающие белки бактерий,

которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана.

Пептидогликан – биополимер, являющийся основным компонентом клеточной стенки

бактерий.

Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Бактерицидное действие пенициллинов и цефалоспоринов проявляется только

во время активного синтеза пептидогликана.

Метаболически неактивные клетки не повреждаются.

Специфическая токсичность в отношении макроорганизма для бета-лактамов нехарактерна.

Пептидогликан и пенициллинсвязывающие белки у млекопитающих отсутствуют.

П р и р о д н ы е п е н и ц и л л и н ы

Спектр препаратов одинаков. Различаются по уровню активности.

Величина МПК феноксиметилпенициллина несколько выше, чем бензилпенициллина.

Для преодоления приобретённой устойчивости,

связанной с продукцией бета-лактамаз, разработаны соединения, необратимо подавляющие активность этих ферментов.

Микроорганизмы продуцируют ферменты бета-лактамазы, разрушающие бета-лактамное

кольцо.

Разработаны соединения, разрушающие эти ферменты - ингибиторы бета-лактамаз:

клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам.

Спектр активности

1. Грамположительных кокки, не продуцирующие бета-лактамазу:

Стафилококки

Стрептококки

Пневмококки

2. Грамотрицательные кокки:

Менингококки

Гонококкии

3. Возбудители дифтерии, сифилиса

4. Многие анаэробы (исключая Bacteroides fragilis)

5. Спирохеты

Грамотрицательные бактерии мало чувствительны.

Грамположительные бактерии лишены наружной мембраны и

легче проницаемы для бета-лактамных антибиотиков.

Грамотрицательные микроорганизмы имеют сложно организованную наружную мембрану,

препятствующую проникновению антибиотика.

Пути введения

Парентерально (обычные или пролонгированные формы) или перорально

в зависимости от особенностей и тяжести течения.

Постоянно нарастает количество штаммов, резистентных к биосинтетическим пенициллинам.

Показания:

Тонзиллофарингит, скарлатина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма, менингит, сифилис, лептоспироз.

Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови

и практически не проходят через ГЭБ,

они не применяются для лечения тяжелых инфекций.

Бензилпенициллин

Натриевая или калиевая соли

Вводятся только парентерально (каждые 4 часа)

т.к. при приеме внутрь разрушаются в кислой среде желудка.

При применении калиевой соли – учитывать большое содержание ионизированного калия.

Применение

Препарат выбора при лечении инфекции, вызванной стрептококками

(концентрации бензилпенициллина, необходимые для лечения стрептококковой инфекции,

во много раз меньше, чем у полусинтетических препаратов и цефалоспоринов).

В случаях необходимости создания высокой концентрации в крови

(менингит, энтерококковый эндокардит) вводится только внутривенно.

Дозы свыше 30 млн ЕД в сутки вызывают судороги (токсические проявления со стороны ЦНС).

⇐ Предыдущая 123 4 5 6 Следующая ⇒