Рассмотрим несколько основных понятий.

Фармакология как наука.

Мотивация: Для начала изучения данной дисциплины необходимо узнать значение основополагающих терминов, на которых базируется фармакология.

Фармакология — медико-биологическая наука о воздействии лекарственных средств на живые организмы, судьбе лекарств в организме, принципах создания новых лекарственных препаратов. Слово «фармакология» происходит от греческих слов pharmacon — лекарство и logos — учение. Таким образом, дословный перевод: фармакология — наука о лекарственных средствах или лекарствоведение. Фармацевтические науки (фармацевтическая химия, фармакогнозия, фармацевтическая технология) изучают физико-химические свойства лекарственных средств, лекарственное сырье растительного и животного происхождения, технологию изготовления лекарственных препаратов на заводе и в аптеке. Разделы фармакологии изучают совокупность эффектов лекарственного вещества и механизмов его действия (фармакодинамика), а также пути поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарств из организма человека (фармакокинетика).

Механизм действия лекарственных средств рассматривается как влияние на биологические системы различной сложности — от целого организма до отдельных клеток, субклеточных образований и клеточных рецепторов.

Рассмотрим несколько основных понятий.

Лекарственное средство— это одно или несколько веществ, применяемых для лечения и профилактики или диагностики заболевания, восстановления функций органов и систем организма, предотвращения или прерывания беременности.

Лекарственная форма- удобная для применения форма выпуска лекарственного средства (таблетки, ампулы, мази, аэрозоли, пластыри, свечи).

Лекарственный препарат – лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы.

Фармакотерапия— использованиие лекарственных веществ с лечебной целью. Выделяют следующие виды фармакотерапии: этиотропную, патогенетическую, симптоматическую, заместительную и профилактическую.

Этиотропная терапия направлена на устранение причины (этиологии) заболевания.

Патогенетическая терапия направлена действие лекарств на устранение или подавление механизмов развития болезни.

Симптоматическая терапия направлена на устранение или уменьшение отдельных симптомов заболевания.

Заместительная терапия применяется при недостаточности в организме больного биологически активных веществ — гормонов, ферментов и др.

Профилактическая терапия проводится для предупреждения заболеваний.

Источники получения лекарственных веществ.

В настоящее время источниками получения лекарств могут быть:

1. Продукты химического синтеза. Сейчас большинство лекарств получают именно этим путем. Различают несколько путей изыскания лекарств среди продуктов химического синтеза:

· Фармакологический скрининг (англ. to screen– просеивать). Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений синтезированных химиками по специальному заказу. Проведение скрининга – чрезвычайно трудоемкий и затратный процесс. В настоящее время, для проведения скрининга необходимо синтезировать не менее 10.000 исходных соединений, чтобы с большей долей уверенности полагать, что среди них имеется одно (! ) потенциально эффективное лекарственное средство.

· Молекулярное конструирование лекарств. Создание сканнирующей томографии и рентгенструктурного анализа, развитие компьютерных технологий позволили получать трехмерные изображения активных центров рецепторов и ферментов и подбирать к ним молекулы, конфигурация которых точно соответствует их форме. Молекулярное конструирование не требует синтеза тысяч соединений и их тестирования. Исследователь сразу создает несколько молекул идеально подходящих к биологическому субстрату. Методом молекулярного конструирования были получены ингибиторы нейраминидазы – новая группа противовирусных препаратов.

· Воспроизведение биогенных веществ. Таким образом были получены медиаторные средства – адреналин, норадреналин, простагландины; средства с активностью гормонов гипофиза (окситоцин, вазопрессин), щитовидной железы, надпочечников.

· Целенаправленная модификация молекул с уже известной активностью. Так, например, было установлено, что введение атомов фтора в молекулы лекарств, как правило повышает их активность. Путем фторирования кортизола были созданы мощные глюкокортикоидные препараты, при фторировании хинолонов были получены наиболее активные противомикробные средства – фторхинолоны.

· Синтез фармакологически активных метаболитов. При изучении метаболизма транквилизатора диазепама было установлено, что в печени из него образуется вещество с транквилизирующей активностью – оксазепам. В настоящее время оксазепам синтезируется и выпускается как отдельное лекарственное средство.

· Случайные находки («серендипитный» метод). Метод получил свое название по сказке Горация Уолпола «Три принцессы Серендипи». Эти сестры часто совершали удачные открытия и находили решения проблем сами специально не желая того. Примером «серендипитного» получения лекарства является создание пенициллина, которое произошло во многом благодаря тому, что A.Fleming случайно обратил внимание на то, что в заплесневелой чашке, забытой в термостате на Рождество, погибли микроорганизмы.

2. Компоненты растительного сырья. Многие растения содержат вещества, обладающие полезными фармакологическими свойствами, причем до настоящего времени продолжается открытие все новых и новых соединений. Широко известными примерами лекарственных средств, полученных из лекарственного растительного сырья являются морфин, выделенный из опийного мака (Papaver somniferum), атропин, полученный из красавки (Atropa belladonna).

3. Ткани животных. Из тканей животных получают некоторые гормональные препараты – эстрогены из мочи жеребцов, ФСГ из мочи женщин.

4. Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Ряд антибиотиков, средства для лечения атеросклероза из группы статинов получают из культуральной жидкости различных грибков и бактерий. Человеческий инсулин получают методом генной инженерии.

5. Минеральное сырье. Из попутных продуктов нефтеперегонки получают вазелин, используемый в качестве мазевой основы.

Внедряется генная терапия для регуляции функции генов, этиопатогенетическая роль которых доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к изменению или выключению генов и замене мутантных генов клонированными цепями с заданной последовательностью нуклеотидов.

Окислители.

К окислителям относятся водорода пероксид, калия перманганат, бензоилпероксид, которые проявляют антисептическое и дезодорирующее действие.

Раствор водорода пероксида - бесцветная прозрачная жидкость без запаха, содержащий 3% водорода пероксид. Быстро разрушается под действием света, при нагревании, при соприкосновении с основами, органическими соединениями и металлами, выделяя кислород, который имеет незначительную противомикробную активностью, но при этом, благодаря образованию пены, происходит механическое очищение ран, язв, полостей от гноя, слизи, сгустков крови, микроорганизмов. Также проявляет способность останавливать кровотечение (способствует превращению фибриногена в фибрин). Применяют этот раствор как антисептическое и дезодорирующее средство для промываний и полосканий при стоматите, ангине, для обработки и лечения гнойных ран, остановки носового кровотечения. Для стерилизации медицинских инструментов используют 6% раствор водорода пероксида.

Калия перманганат - темно-фиолетовые кристаллы или мелкий порошок с металлическим блеском, растворим в воде. Препарат обладает способностью в присутствии органических веществ выделять атомарный кислород, который обеспечивает противомикробный и дезодорирующий эффект. Местное действие на кожу и слизистые оболочки зависит от концентрации используемого раствора: при низких концентрациях проявляет вяжущее действие, а при высоких - раздражающее и прижигающее. Применяют раствор перманганата калия для полосканий (0, 01- 0, 1%), спринцеваний, промывания ран (0, 1-0, 5%), желудка (0, 02-0, 1%) при отравлении морфином и другими ядами. Как антисептические и вяжущие средства применяют при ожогах (2-5%).

Бензоилпероксид (окси 5, 10) - препарат, благодаря освобождению кислорода тормозит развитие анаэробных микроорганизмов. Оказывает противомикробное и кератолитическое действие. Назначают для лечения угрей.

Кислоты и основания.

Слабые кислоты оказывают обратимый вяжущий эффект (образуют в поверхностных слоях гели). Сильные кислоты глубоко денатурируют белки, оказывают прижигающее действие, дегидратируют ткани (некроз сухой – коагуляционный).

Слабые щелочи размягчают эпидермис, растворяют слизь, уменьшают ее вязкость. Сильные щелочи вызывают некроз тканей с их разжижением (колликвационный некроз), глубоко проникают в ткани (глубокие ожоги).

Кислоты и основания проникают в микробные клетки и вызывают денатурацию белков, что приводит их гибель. К ним относят кислоту борную и раствор аммиака, натрия тетраборат (бура).

Кислота борная - белый порошок, растворимый в воде и спирте. За наличия побочных эффектов используют ограниченно: назначают водные растворы для промываний при конъюнктивите, дерматите, а спиртовые растворы - при отите, пиодермии, экземе.

Противопоказания: в период кормления грудью для обработки молочных желез, поскольку борная кислота является протоплазматический ядом.

Раствор аммиака 10% (нашатырный спирт) - прозрачная летучая жидкость с острым запахом. Растворяется в воде и спирта. Производит раздражающее и рефлекторное действие, а также хорошо очищает кожу и оказывает противомикробное действие. Применяют для обработки рук хирурга по методу Спасокукоцкого-Кочергина.

Натрия тетраборат (бура, боракс) - оказывает противомикробное и противовоспалительное действие. Назначают для полоскания полости рта при ангине, фарингите, тонзиллите, а также в гинекологии для лечения вагинита.

Альдегиды и спирты.

Формальдегид – используется в виде 40% раствора (формалин). Действует на бактерии, грибы, вирусы. Коагулирует белки, оказывает мощное антимикробное действие. Обладает дубящим действием, отнимает воду из поверхностных слоев тканей. Используется для обработки рук, дезинфекции инструментов, при повышенной потливости (0, 5 – 1% раствор), для консервирования тканей, гистологических препаратов, пары формалина – для дезинфекции одежды.

Спирты используют как самостоятельно, так и в качестве растворителей, усиливающих активность других дезинфицирующих средств. Спирты обладают бактерицидным и вирулицидным свойствами. Для дезинфекции наиболее широко применяют этиловый и изопропиловый спирты в концентрации 60–90% (по объему). Спирт этиловый70-95% денатурирует белки и оказывает бактерицидное действие.

Бактерицидная активность начинает с 20% спирта и повышается при увеличении его концентрации. На споровые формы не влияет. В концентрации 70% применяют для обработки рук хирурга и кожи пациента. В этой концентрации спирт этиловый оказывает на кожу более глубокое антисептическое действие (проникает в протоки сальных и потовых желез). По противомикробной силе 70% приравнивается к 3% р-ру фенола. В концентрациях 90-95% применяют для дезинфекции – обеззараживания хирургических инструментов.

Антисептики ароматического ряда.

Фенол (карболовая кислота) – старейший антисептик, эталон для оценки антисептической активности других препаратов (феноловый коэффициент (соотношение концентраций фенола и испытуемого антисептика, в которых вещества оказывают одинаковый противомикробный эффект)).

Фенол в малых дозах оказывает бактериостатическое, в больших - бактерицидное действие. Он вызывает глубокую денатурацию белка цитоплазмы микробной клетки. Действует в основном на вегетативные формы бактерий, грибов и мало – на споры. При взаимодействии с белками он не образует прочной связи и может прореагировать с несколькими молекулами белка, т.е. присутствие белков не снижает антисептическую активность фенола, поэтому его рационально использовать для обработки выделений больного. Используется в виде 3-5% растворов для дезинфекции белья, предметов ухода, инструментов. Обладает выраженным раздражающим, местноанестезирующим действием; в концентрации 2% и выше – прижигающее действие. Возможно отравление при всасывании через кожу и слизистые оболочки: вызывает интоксикацию (кратковременное возбуждение ЦНС, угнетение дыхания и сердечной деятельности, снижение температуры тела, поражение паренхиматозных органов).

Березовый деготь содержит фенол и его производные. Оказывает антисептическое, инсектицидное, кератопластическое и кератолитическое действие. Применяют в виде 10-30% мази или линимета для лечения ряда кожных заболеваний и чесотки.

Красители: метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, этакридина лактат. Влияют главным образом на грамположительную флору, нарушают ферментные свойства микроорганизмов.

Бриллиантовый зеленый - наиболее активный краситель, применяют в виде 1-2% водных или спиртовых растворов для смазывания кожи при пиодермии и краев век при блефарите.

Метиленовый синий – как антисептик уступает другим красителям. Используется при циститах, уретритах – 0, 02%, язвенном стоматите – 0, 5-1% водный раствор, при пиодермии, ожогах – 1-3% спиртовой раствор. Используется для исследования функциональных способностей почек. Интересен в токсикологическом плане – обладает мощными окислительно-восстановительными свойствами, может играть роль акцептора и донатора Н⁺, используется как антидот при отравлении цианидами и нитритами (внутривенно 1% водный раствор).

Этакридин (риванол) окрашен в желтый цвет. Активность у него достаточно высокая, но действие развивается медленно. Применяют его наружно и для промывания инфицированных полостей (плевры, брюшины), мочевого пузыря, матки. Используют в растворах 0, 05-0, 1% для лечения ран, промывания полостей при гнойных процессах. Для лечения кожных заболеваний применяют 1% мазь или 5-10% пасту.

Нитрофураны.

В качестве антисептика используют фурацилин, эффективный в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (стафилококки, стрептококки, дизентерийная палочка, кишечная палочка, сальмонелла паратифа, возбудитель газовой гангренгрены) и простейших (трихомонады, лямблии). Водный раствор фурацилина 0, 02% используют для полоскания рта и горла при стоматитах, ангинах, для промывания гнойных ран. В присутствии гноя не теряет эффективности. Применяется для наружной обработки ран, кожи, слизистых оболочек, промывания серозных и суставных полостей, отитах, коньюктивиты и др. заболевания глаз и внутрь для лечения бактериальной дизентерии.

Соли тяжелых металлов.

К солям тяжелых металлов относят ртути дихлорид, серебра нитрат, протаргол, цинка сульфат. Препараты оказывают как противомикробное, так и местное действие на ткани. Местное действие солей тяжелых металлов зависит от концентрации - вяжущее, раздражающее и прижигающее. Вяжущее действие связано со способностью ионов металлов образовывать альбуминаты. За повышение концентрации растворов соли металлов оказывают раздражающее и прижигающее действие.

Ртути дихлорид (сулема) - порошок белого цвета, растворимый в воде и спирте. Является активным дезинфицирующим средством, но очень токсичным. Применяют для дезинфекции белья, одежды, предметов ухода за больными.

Серебра нитрат (ляпис) - бесцветные кристаллы в виде пластинок. Под действием света препарат темнеет. В невысоких концентрациях оказывает вяжущее и противовоспалительное действие, в высоких - прижигающее. Используют для наружного применения при эрозиях, трещинах, язвах, избыточных грануляциях, для обработки слизистых оболочек гортани, влагалища, мочеиспускательного канала, а также при остром конъюнктивите (наружно – 2-10% р-р, 1-2% мазь, для смазывания слизистых оболочек – 0, 25-2% р-р).

Протаргол - порошок коричневого цвета, содержащий 7, 8-8, 3% серебра. Оказывает вяжущее, антисептическое и противовоспалительное действие. Применяют для смазывания слизистых оболочек верхних дыхательных путей, промывания мочевых путей и мочевого пузыря, в офтальмологии - при конъюнктивите, бленнореи. На сегодня широкого применения не имеет.

Цинка сульфат - бесцветный порошок, оказывает антисептическое и вяжущее действие. Применяют при конъюнктивите (0, 1-0, 5% р-р), ларингите (0, 25-0, 5% р-р), для спринцеваний при уретрите и вагините (0, 1-0, 5% р-р).

Детергенты.

Детергентыили катионные мыла, обладают моющими и антисептическими свойствами. Они влияют на многие бактерии и грибы. Бактерицидное действие детергентов обусловлено нарушением структуры клеточной мембраны, денатурацией белков и ингибированием ферментов. Применяют детергенты для обработки рук хирурга, стерилизации инструментов, аппаратуры. В обычных концентрациях раздражения тканей они не вызывают.

Детергенты нельзя сочетать с анионными мылами, так как при этом их противомикробная активность падает. Действие детергентов снижается также в присутствии органических веществ.

Одним из таких препаратов является «Церигель». Он содержит катионный детергент - моно-четвертичную аммониевую соль цетилпиридиний-хлорид, а также поливинилбутираль и спирт этиловый. Цетилпиридиний-хлорид в составе препарата «Церигель» применяется для обработки рук перед операциями.

К этой группе относится и «Роккал», обладающий выраженной поверхностной активностью. Он является смесью хлоридов алкилдиметилбензоламмония. Роккал - высокоэффективный противомикробный препарат с дезодорирующими свойствами. Нетоксичен, не обладает раздражающими свойствами. Стоек при хранении.

Применяется для д езинфекции рук, операционного поля (1: 5000— 1: 10000), половых органов перед родами, вагините (1: 20000), уретрите, цистите (1: 5000—1: 20 000), промывания ран (1: 2000—1: 5000), стерилизации (1: 1000, погружают на 30 мин) и хранения инструментария (1: 40 000), раствор меняют 2—3 раза в неделю.

Мирамистин также относится к группе детергентов. Он оказывает противовирусное, бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, анаэробов, грибов. Снижает резистентность бактерий и грибов к антибиотикам. Мирамистин обладает широким спектром антимикробного действия, включая госпитальные штаммы, резистентные к антибиотикам.

Препарат оказывает выраженное бактерицидное действие в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae и др.), грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp. и др.), аэробных и анаэробных бактерий, определяемых в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам.

Оказывает противогрибковое действие на аскомицеты рода Aspergillus и рода Penicillium, дрожжевые (Rhodotorula rubra, Torulopsis gabrata и т.д.) и дрожжеподобные грибы (Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei, Pityrosporum orbiculare, Malassezia furfur и т.д.), дерматофиты (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton schoenleini, Trichophyton violacent, Epidermophyton Kaufman-Wolf, Epidermophyton floccosum, Microsporum gypseum, Microsporum canis и т.д.), а также на другие патогенные грибы, в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая грибковую микрофлору с резистентностью к химиотерапевтическим препаратам.

Обладает противовирусным действием, активен в отношении сложноустроенных вирусов (вирусы герпеса, вирус иммунодефицита человека и другие).

Мирамистин действует на возбудителей заболеваний, передающихся половым путем (Chlamydia spp., Treponema spp., Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae и другие).

Эффективно предотвращает инфицирование ран и ожогов. Активизирует процессы регенерации. Стимулирует защитные реакции в месте применения, за счет активации поглотительной и переваривающей функции фагоцитов, потенцирует активность моноцитарно-макрофагальной системы. Обладает выраженной гиперосмолярной активностью, вследствие чего купирует раневое и перифокальное воспаление, абсорбирует гнойный экссудат, способствуя формированию сухого струпа. Не повреждает грануляции и жизнеспособные клетки кожи, не угнетает краевую эпителизацию.

Не обладает местно-раздражающим действием и аллергизирующими свойствами.

Примененяется в виде 0, 01% раствора в качестве антисептика в стоматологической практике, для лечения инфицированных ран, ожогов, при инфекционных заболеваниях ЛОР-органов, мочеполовой системы.

Лекция № 5.

Сульфаниламидные препараты.

Они стали первыми химиотерапевтическими антибактериальными средствами широкого спектра действия, внедренными в практику еще в 30-х годах прошлого века.

Ключевой особенностью сульфаниламидов является их химическое сродство с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима прокариотам для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований – структурных компонентов нуклеиновых кислот. В основе механизма действия сульфаниламидов лежит принцип конкурентного антагонизма: вследствие структурного сходства сульфаниламиды захватываются микробной клеткой вместо ПАБК, в результате чего угнетается синтез нуклеиновых кислот, подавляется рост и размножение микроорганизмов (бактериостатический эффект). Сульфаниламиды обладают высокой избирательностью противомикробного действия.

Спектр антимикробного действия сульфаниламидов довольно широк и включает следующих возбудителей инфекционных заболеваний:

1) бактерии (патогенные кокки (грам+ и грам-), кишечная палочка, возбудители дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудители газовой гангрены (клостридии), возбудитель сибирской язвы, дифтерии, возбудитель катаральной пневмонии)

2) хламидии (возбудители трахомы, возбудители орнитоза, возбудители пахового лимфогранулематоза)

3) актиномицеты (грибы)

4) простейшие (токсоплазмы, плазмодии малярии).

Большой практический интерес представляют сульаниламиды резорбтивного действия. По продолжительности действия эти препараты делятся на:

1) сульфаниламиды короткого действия (назначаются 4-6 раз в сутки) - сульфадимидин, сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфакарбамид, сульфазоксазол

2) сульфаниамиды средней продолжительности действия (назначаются 3-4 раза в сутки) - сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфамоксал

3) сульфаниламиды длительного действия (назначаются 1-2 раза в сутки) - сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин

4) сульфаниламиды сверхдлительного действия (назначаются 1 раз в сутки) - сульфаметоксипиразин, сульфадоксин.

С увеличением продолжительности действия препаратов уменьшается ударная доза, назначаемая при их первом приеме.

Длительность действия сульфаниламидов определяется их способностью связываться с белками плазмы, скоростью метаболизма и выведения. Так сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия, в отличие от " коротких" конъюгируют с глюкуроновой кислотой. В результате образуются антибактериально активные глюкурониды, которые хорошо растворимы и не выпадают в осадок в моче, а значит эффективны при лечении инфекционных заболеваний мочевыводящих путей.

Назначение высоких доз сульфаниламидных препаратов - залог успеха противомикробной терапии, так как только в этих условиях создаются максимально высокие концентрации лекарственного средства вокруг бактериальной клетки, что лишает ее возможности захватывать ПАБК. При использовании препаратов длительного действия в организме создаются стабильные концентрации вещества. Однако если возникают побочные явления, продолжительный эффект играет отрицательную роль, так как при вынужденной отмене препарата должно пройти несколько дней, прежде чем закончится его действие. Эти препараты целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеоперационном периоде). Следует также учитывать, что концентрация препаратов продолжительного действия в спинномозговой жидкости невелика (5-10% от концентрации в крови). Этим они отличаются от сульфаниламидов непродолжительного действия, которые накапливаются в ликворе в высоких концентрациях (50-80% от концентрации в плазме). Сульфаниламиды резорбтивного действия назначают при менингите, заболеваниях органов дыхания, инфекциях мочевыводящих и желчевыводящих путей.

К сульфаниламидам, действующим в просвете кишечника, относятся фталилсульфатиазол, сульфагуанидин, фтазин. Отличительной особенностью этих препаратов является их плохая всасываемость из ЖКТ, поэтому в просвете кишечника создаются высокие концентрации веществ. Прямыми показаниями к назначению сульфаниламидов, действующих в просвете кишечника, являются дизентерия, энтероколит, дуоденит, колит, а также профилактика кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Учитывая, что микроорганизмы при этих заболеваниях локализуются не только в просвете, но в стенке кишечника, их целесообразно сочетать с хорошвсасывающимися сульфаниламидами или антибиотиками. Применение этой группы сульфаниламидов нужно сочетать с витаминами группы В, так как подавляется рост и размножение кишечной палочки, участвующей в процессе синтеза этих витаминов.

Сульфаниламиды местного действия включают сульфацетамид (альбуцид), сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра. Эти вещества назначают в виде растворов и мазей для лечения и профилактики конъюнктивита, блефарита, гонорейного поражения глаз, язв роговицы, ожоговой и раневой инфекции глаз. Для достижения терапевтического эффекта местно сульфаниламиды используют в очень высоких концентрациях. Необходимо учитывать, что активность сульфаниламидов резко падает в присутствии гноя, некротических масс, так как там содержится большое количество ПАБК. Поэтому сульфаниламиды следует применять только после первичной обработки раны. Следует также отметить, что совместное применение сульфаниламидов с другими лекарственными средствами, производными ПАБК, также резко снижает их противомикробную активность (пример фармакологической несовместимости). Увеличить антимикробную активность сульфаниламидов для местного применения можно, включив в молекулу лекарственного средства атом серебра. Ионы серебра взаимодействуют с белками микрорганизмов, что приводит к нарушению структуры и функции белков и гибели бактерий. В результате непрямого потенцированного снергизма между сульфаниламидом и атомом серебра эффект таких препаратов как сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра становится бактерицидным.

Сульфаниламиды, комбинированные с салициловой кислотой: салазосульфапиридин, салазопиридазин, салазодиметоксин. В толстом кишечнике под влиянием микрофлоры происходит гидролиз этих соединений с высвобождением месалазина и сульфаниламидного компонента. Такие сульфаниламидные препараты обладают анибактериальным и противовоспалительным эффектами (основан на ингибировании синтеза простагландинов). Их применяют при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона (гранулематозном колите).

Известными сульфаниламидами, комбинированными с триметопримом, являются: ко-тримоксазол, лидаприм, сульфатон, гросептол, потесепил. В микробной клетке триметоприм блокирует фермент, участвующий в синтезе пуриновых оснований. Наблюдаемый в данном случае вид взаимодействия лекарственных средств представляет собой непрямой потенцированный синергизм. Эффект становится бактерицидным, так как развивающиеся изменения в микроорганизмах несовместимы с жизнью и приводят к их гибели.

По своей активности сульфаниламидные препараты значительно уступают другим антимикробным средствам и обладают сравнительно высокой токсичностью. Их назначают главным образом при непереносимости антибиотиков или развитии толерантности к ним. Нередко сульфаниламиды комбинируют с антибиотиками.

Производные 8-оксихинолина.

Препараты этого ряда обладают антибактериальным и антипротозойным действием. Механизм бактериостатического действия производных 8-оксихинолина включает: селективное ингибирование синтеза бактериальной ДНК; образование неактивных комплексов с металлосодержащими ферментами возбудителя; блокаду ферментов окислительного фосфорелирования и нарушение образования АТФ; галогенизацию и денатурацию (в больших концентрациях) белков возбудителя. Представители: нитроксолин, интестопан, энтеросептол.

Нитроксолин выделяется в неизмененном виде с мочой, где накапливается в бактериостатических концентрациях. В связи с этим препарат применяют как уроантисептик при инфекциях мочевыводящих путей, для профилактики инфекций после операций на почках и мочевыводящих путях, после диагностических манипуляций. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия, кроме того оказывает угнетающее влияние на некоторые дрожжеподобные грибы рода Candida. Он хорошо переносится и практически не вызывает побочных эффектов, но к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов.

Интестопан обладает антибактериальной и антипротозойной активностью и показан при острых и хонических энтероколитах, амебной и бациллярной дизентерии, гнилостной диспепсии. Так как препарат содержит ионы брома, во избежание развития отравления необходимо строго придерживаться режима дозирования.

Энтеросептол практически не всасывается из ЖКТ и не оказывает системного действия. Применяется при ферментативной и гнилостной диспепсиях, бациллярной дизентерии, протозойных колитах, для лечения амебоносителей. Часто комбинируют с другими противомикробными средствами. При длительном применении (свыше 4-х недель) может вызывать периферические невриты, миелопатию, поражения зрительного нерва, отравление йодом.

Производные хинолона.

Представители: кислота налидиксовая, кислота оксолиниевая, кислота пипемидиевая. Механизм действия включает: угнетение синтеза ДНК, взаимодействие с металлосодержащими ферментами возбудителя, участие в реакциях перекисного окисления липидов. Спектр действия включает только грам- бактерии. Эффективны в отношении кишечной палочки, протея, клебсиелл, шигелл, сальмонелл. Синегнойная палочка к данным препаратам устойчива. Ценным качеством препаратов является активность в отношении штаммов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидным препаратам. Резистентность к препаратам развивается достаточно быстро. Выводятся лекарственные средства и их метаболиты главным образом почками, вследствие чего в моче создаются высокие концентрации. Поэтому основное применение - инфекции мочевыводящих путей и профилактика инфекций при операциях на почках и мочевом пузыре.

Фторхинолоны.

Были созданы в ходе изучения описанных выше производных хинолона. Оказалось, что добавление в хинолоновую структуру атома фтора существенно усиливает антибактериальный эффект препарата. На сегодняшний день фторхинолоны являются одними из самых активных химиотерапевтических средств, по силе действия не уступая самым мощным антибиотикам. Фторхинолоны делят на три поколения.

Первое поколение содержит 1 атом фтора: ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин.

Второе поколение содержит 2 атома фтора: левофлоксацин, спарфлоксацин.

Третье поколение содержит 3 атома фтора: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, надифлоксацин.

Среди известных синтетических противомикробных средств фторхинолоны обладают самым широким спектром действия и значительной антибактериальной активностью. Они активны в отношении грам- и грам+ кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза и могут применяться в комбинированной терапии при лекарственно устойчивом туберкулезе. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны действуют на вне- и внутриклеточно локализованные микроорганизмы. Резистентность микрофлоры развивается относительно медленно. В основе механизма действия фторхинолонов лежит блокада жизненно важных ферментов бактерий, участвующих в синтезе, сохранении и восстановлении структуры ДНК. Нарушение функционирования этих ферментных систем приводит к раскручиванию молекулы ДНК и гибели клетки. Из-за структурного и функционального родства ферментных систем клеток прокариотов и эукариотов, фторхинолоны зачастую утрачивают свою избирательность действия и повреждают клетки макроорганизма, вызывая многочисленные побочные эффекты. Наиболее значимые из них: фототоксичность (УФ излучение разрушает фторхинолоны с образованием свободных радикалов, повреждающих структуру кожи), артротоксичность (нарушение развития хрящевой ткани), ингибирование метаболизма теофиллина и повышение его концентрации в крови. Эти препараты могут вызвать изменение картины крови, диспепсические и аллергические реакции, неврологические расстройства. Противопоказаны беременным и детям.

Наиболее целесообразно назначать препараты этой группы при таких тяжелых инфекциях как сепсис, перитонит, менингит, остеомиелит, туберкулез и др. Фторхинолоны показаны при инфекциях мочевыводящих путей, ЖКТ, кожи, мягких тканей, костей и суставов. В пульмонологической практике наиболее популярны фторхинолоны 2 и 3 поколений.

Высокая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации обусловлена следующими особенностями их фармакокинетики:

1) для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотический эффект

2) препараты хорошо проникают в различные органы и ткани (легкие, почки, кости, предстательную железу)

3) создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи

4) обладают иммуномодулирующим эффектом, повышая фагоцитарную активность нейтрофилов

Выраженная бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов лекарственные формы для наружного применения.

Производные нитрофурана.

Механизм действия нитрофуранов включает:

1) образование комплексов с нуклеиновыми кислотами, в результате чего происходит нарушение структуры ДНК возбудителя, угнетение синтеза белков, нарушение роста и размножения бактерий (бактериостатический эффект)

2) угнетение цепи дыхания и цикла Кребса, что приводит к гибели клетки (бактерицидный эффект)

Особенности механизма действия позволяют сочетать нитрофураны с другими антибактериальными средствами.

Нитрофураны имеют широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грам+ кокки и гам- палочки), простейшие (лямблии, трихомонады), даже вирусы. Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивые к некоторым антибиотикам и сульфаниламидам. На анаэробы и синегнойную палочку нитрофураны не действуют. Они подавляют продукцию микроорганизмами токсинов, поэтому могут быстро устранить явления интоксикации при сохранении возбудителя в организме. Под влиянием нитрофуранов микробы снижают способность вырабатывать антифаги и теряют способность к фагоцитозу; нитрофураны подавляют развитие резистентности возбудителей к антибиотикам. Для нитрофуранов характерна низкая токсичность. Кроме того они повышают сопротивляемость организма к инфекциям. Одни препараты данной группы используются преимущественно в качестве антисептиков для наружного применения, другие – в основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей.

Нитрофуразон (фурацилин) применяют наружно в качестве антисептика для обработки ран, кожи слизистых оболочек, промывания серозных полостей и суставных полостей.

12 3 4 5 6 7 8 9 10 Следующая ⇒