Характеристика натрий-блокирующего действия ААП группы I

⇐ ПредыдущаяСтр 9 из 14Следующая ⇒

лишь при тахикардии или на фоне ишемии. При высоких значениях τ восст. степень блокады каналов остается примерно одинаковой и в систолу, и в диастолу даже при нормальной ЧСС и вне зависимости от наличия ишемии. Соответственно выраженности натрий-блокирующего действия препараты I-го класса подразделяются на 3 подкласса: IА, IB, и IC (табл. 14.2).

Препараты класса IА, блокируя быстрые натриевые каналы, замедляют фазу 0 потенциала действия и умеренно замедляют скорость проведения импульса в тканях с быстрым потенциалом действия. Благодаря блокаде калиевых каналов удлиняется потенциал действия и рефрактерность. Препараты способны прекращать циркуляцию волны возбуждения за счет снижения проводимости при наличии анатомического контура повторного входа возбуждения (re-entry). Эти электрофизиологические эффекты проявляются как в предсердной, так и желудочковой тканях, поэтому препараты класса I А имеют потенциальную эффективность как при предсердных, так и желудочковых тахиаритмиях. Препараты способны подавлять автоматизм синусового узла, что чаще проявляется при его патологии.

ААП класса IB оказывают относительно малое воздействие на быстрые натриевые каналы при нормальных частотах сердечного ритма, а значит, и на скорость проведения. Их основной эффект состоит в уменьшении продолжительности потенциала действия и, как следствие, укорочении рефрактерных периодов. Однако при высокой частоте сердечного ритма, а также на фоне ишемии миокарда, гипокалиемии или ацидоза некоторые препараты, например, лидокаин, могут существенно замедлять деполяризацию и скорость проведения импульса. На предсердия ААП IB влияют незначительно (за исключением фенитоина), и поэтому полезны только для лечения желудочковых аритмий. Препараты подавляют автоматизм синусового узла.

Для ААП класса IC характерно выраженное действие на быстрые натриевые каналы, так как они обладают медленной кинетикой связывания, что определяет существенное замедление скорости проведения даже при нормальных частотах сердечного ритма. Влияние этих препаратов на реполяризацию незначительное. Препараты класса IC оказывают сопоставимый эффект на предсердную и желудочковую ткани и полезны как при предсердных, так и желудочковых тахиаритмиях. Препараты подавляют автоматизм синусового узла. В отличие от других препаратов IC класса пропафенон способствует небольшому увеличению рефрактерных периодов во всех тканях

сердца. Кроме того, пропафенон имеет умеренно выраженное β -блокирующее и кальций-блокирующее свойства.

Фармакокинетика

Большинство препаратов 1 класса достаточно хорошо и полно всасываются. Медленной и вариабельной абсорбцией отличается фенитоин (табл. 14.3).

В плазме крови препараты в значительной степени связываются преимущественно с альбуминами. Хинидин, лидокаин и пропафенон связываются также и с a₁-кислым гликопротеидом - белком острой фазы воспаления. При инфаркте миокарда и других острых состояниях концентрация этого белка увеличивается, что приводит к снижению доли свободной фракции препаратов. В таких случаях для достижения антиаритмического эффекта могут потребоваться более высокие дозы препаратов. Связывание дизопирамида с белком плазмы насыщаемо и зависит от введенной дозы - чем выше доза, тем меньше связь с белками. Поэтому при небольшом увеличении общего количества дизопирамида концентрация свободного препарата может увеличиваться значительно. В норме связь фенитоина с белками плазмы достигает 90%. При гипоальбуминемии доля связанного фенитоина может снижаться до 80%, а концентрация свободного препарата удваивается. В этом случае требуется контролировать концентрацию свободного, а не общего фенитоина. Слабой связью с белком отличается прокаинамид.

Несмотря на достаточно полное всасывание, лидокаин, пропафенон, морицизин и лаппаконитин подвергаются выраженной метаболизации при первом прохождении через печень, в результате чего их биодоступность снижается. Значительный, но непостоянный эффект первого прохождения является причиной того, что лидокаин не назначается внутрь. Выраженный эффект первого прохождения через печень определяет нелинейную кинетику пропафенона. При повышении его дозы происходит насыщение одного из ферментов, метаболизирующих препарат, и дальнейшее повышение дозы пропафенона может привести к резкому скачку сывороточной концентрации. Угнетение этого фермента возможно и при совместном назначении пропафенона с хинидином или флуоксетином. Насыщаемый метаболизм с теми же самыми последствиями характерен и для фенитоина. Биодоступность хинидина, дизопирамида, мексилетина, прокаинамида и фенитоина превышает 80%.

Фенитоин является индуктором микросомальных окислительных ферментов печени, чем определяются многие эффекты взаимодействия этого препарата.

В процессе биотрансформации хинидина, прокаинамида, дизопирамида, лидокаина, пропафенона, морицизина и лаппаконитина образуются активные метаболиты, способные в большей или меньшей степени усиливать или продлевать антиаритмическое действие исходных препаратов. Некоторые из них имеют другие фармакологические свойства. Так, активный метаболит дизапирамида обладает выраженным холинолитическим действием. N-ацетилпрокаинамид - активный метаболит прокаинамида, проявляет антиаритмические свойства препаратов III-го, а не I-го класса, имеет более длинный TS (6-10 ч) и не вызывает волчаночно-подобный синдром. Более длинные TS имеют и некоторые метаболиты мексилетина. Активные метаболиты лидокаина способны конкурировать с лидокаином за участки связывания в быстрых натриевых каналах, а также за ферменты печени, что отражается на активности и продолжительности действия лидокаина. Один из активных метаболитов лаппаконитина проникает через ГЭБ и определяет побочные эффекты: двоение в глазах, головную боль, головокружение; второй метаболит обладает слабым вазодилатирующим действием.

Хинидин, лидокаин, мексилетин, пропафенон и морицизин практически полностью элиминируются печенью, остальные препараты I группы - печенью и почками.

Из-за высокой экскреции почками в неизмененном виде дозы дизопирамида и прокаинамида при почечной недостаточности необходимо снижать. Тяжелые заболевания печени вызывают задержку элиминации лидокаина и пропафенона, что также требует снижения их дозировок.

Применение

Подгруппа IA. Хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин прежде всего используют для купирования мерцательной аритмии и профилактики рецидивов, лечении трепетания предсердий (малоэффективны), пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, частой предсердной и желудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикардии. Эффективность этих препаратов для купирования недавно возникшего пароксизма мерцательной аритмии высока, однако

Таблица 14.3

⇐ Предыдущая 4 5 6 7 8910 11 12 13 Следующая ⇒