Технология лекарственных форм для новорожденных и детей первого года жизни

серьезная проблема медицины и фармации - отсутствие специ­альных лекарственных форм для детей, особенно для малышей до 1 года. Это объясняется тем, что для фирм-производителей клинические испытания лекарственных средств - очень дорогие и часто очень длительные. Прежде выход находили, производя порошки, капли, микстуры для маленьких пациентов в производственных аптеках. Однако число таких аптек в последние годы резко сократилось.

Лечение ребенка должно проводиться на самом оптимальном уровне с применением самых эффективных и безопасных в детском возрасте лекарственных средств. Поэтому чаще всего детям следует назначать проверенные годами лекарственные средства: настои и отвары из лекарственного растительного сырья, ароматные воды, активированный уголь - внутрь, фурацилин, ликоподий - наружно и тому подобные средства.

Наиболее целесообразно новорожденным и детям первого года жизни назначать средства, обладающие большой широтой терапевтического действия. Это антибиотики пенициллинового и цефалоспоринового рядов, макролиды, нистатин, фузидин, фенобарбитал, викасол, диазепам.

Наиболее удобны для маленьких детей лекарственные формы в виде сиропов, капель или суспензий. Попадая в кишечник, жидкие лекарственные средства распространяются по большей площади слизистой оболочки и лучше всасываются. Но суспензии и лекарственные сиропы имеют недостаток - они довольно вкусные, малыши стремятся выпить их побольше. Поэтому все лекарственные средства, а особенно для детей, надо хранить в недоступных для них местах.

Капли, содержащие спирт этиловый, назначаются лишь детям, вышедшим из грудного возраста. Их требуется разводить в охлажденной кипяченой воде настолько, чтобы не чувствовался горький спиртовой вкус.

Свечи чаще используются в тех случаях, когда ребенок не может проглотить лекарственное средство и когда нужно, чтобы оно подействовало немедленно.

Детский организм значительно отличается от взрослого, так как имеет ряд анатомо-физиологических особенностей, которыевызывают отличия фармакокинетики и фармакодинамики многих лекарственных средств в организме новорожденных и требуют особой технологии изготовления детских лекарственных форм.

Во-первых, всасывание лекарственных средств, поступающих в организм ребенка. Внутримышечное и подкожное введение лекарственного средства может дать непредсказуемый результат из-за малой мышечной массы ребенка и недостаточности периферического кровообращения, что может привести к высоким и даже токсическим концентрациям лекарственных средств в организме. Наиболее опасными в таких ситуациях являются сердечные гликозиды, антибиотики, противосудорожные средства. Субстанции списков «А» и «Б» назначают малышам в крайнем случае и обязательно под наблюдением врача.

У младенцев более интенсивно, чем у взрослых протекает всасывание через кожу, так как толщина рогового слоя кожи мала и имеет повышенную гидратацию. В результате при применении лекарственного средства местного действия могут наблюдаться системные проявления.

Из всех путей введения новорожденным и детям до 1 года жизни меньше всего изменений наблюдают при ректальном назначении лекарственных средств.

Во-вторых, оральное введение лекарственных средств также непредсказуемо, так как у новорожденных отсутствует секреция желудочного сока, понижены активность ферментов, концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту их всасывания. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает всасывание жирорастворимых лекарственных средств.

Особенности всасывания веществ в желудочно-кишечном тракте у новорожденных и младенцев связаны с рядом факторов:

ü pH желудочного сока в течение нескольких суток после рождения близко к нейтральному и очень медленно снижается; pH, характерное для взрослых, достигается после 2-го возраста;

ü нерегулярное и медленное опорожнение желудка в первые 6 месяцев жизни;

ü низкая микробная обсемененность кишечника;

ü высокая активность глюкуронидазы в кишечнике;

ü низкая желчевыводящая функция.

В-третьих, биотрансформация лекарственных средств замедлена. В перинатальный период (28 неделя развития плода - 7 сутки жизни ребенка), когда недостаточно ферментов, недоразвиты многие системы, в том числе ЦНС, влияние лекарственных средств на организм ребенка особенно велико - они находятся в организме ребенка в неизменном виде. У детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарственных средств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие средства медленно разрушаются и долго циркулируют в организме. У новорожденных связывание с белками крови ослаблено, что приводит к высоким концентрациям свободного лекарственного средства в плазме крови. Так как именно несвязанное вещество оказывает действие, это может привести к усилению эффекта лекарственного средства или даже к проявлениям токсичности.

В-четвертых, у грудных детей соотношение между объемом внеклеточной жидкости и массой тела иное, чем у взрослых людей. Содержание воды в организме младенца составляет 74, 7 %, взрослого - 58, 5 %, суточный обмен внеклеточной жидкости - 5, 6 и 14 % соответственно. Это способствует быстрому попаданию фармацевтической субстанции во внеклеточную жидкость и быстрому ее выведению.

В-пятых, выведение лекарственных средств из организма ребенка замедлено, так как имеется недостаточная функция печени и почек. Выведение лекарственных средств из организма происходит в основном почками. Почечная система у новорожденных развита недостаточно, ее функция достигает значений, характерных для взрослых, только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарственных средств почками у грудных детей происходит медленнее, чем у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при подборе дозы.

В-шестых, воздействие лекарственного средства на организм практически не зависит от возраста пациента. Поэтому специальных лекарственных средств для детей не существует. Реакция организма на одну и ту же дозу лекарственного средства у детей одинакового возраста и массы тоже может быть разной. Она зависит от индивидуальных, в том числе, от генетических особенностей маленького пациента. Регулировать дозу следует на основании того, как ребенок переносит лекарственное средство. В случае плохой переносимости дозу снижают, при недостаточной эффективности - повышают.

Как правило, принадлежность пациента к особой возрастной группе требует изменения дозировки в сторону ее уменьшения. Поправка на каждый год жизни ребенка составляет примерно 1/20 дозы взрослого человека.

Особенное внимание необходимо уделять новорожденным и пациентам в возрасте до 1 года. Предъявляются жесткие требования и к самому лекарственному средству, его дозировке, его лекарственной форме.

Так как дозировка мала (1/20 дозы взрослого) детям чаще дают сиропы, эликсиры, растворы и тому подобные формы, которые легче дозировать, принимать и, которые можно добавлять в пищу при кормлении ребенка (табл. 29).

 

Таблица 29 - Изменение дозы в зависимости от возраста.

Возраст	Часть взрослой дозы
до 6 мес	1/10
от 6 до12 мес	1/8
от 1 до 2 лет	1/7
от 2 до 3 лет	1/6
от 3 до 4 лет	1/5
от 4 до 6 лет	1/4
от 6 до 8 лет	1/3
от 8 до 10 лет	1/2
от 10 до 14 лет	3/4
от 14 до 18 лет	1, 0

 

В педиатрической практике при назначении различных лекарственных средств их принято дозировать на единицу массы, на 1 м² поверхности тела или на год жизни.

Рекомендуется рассчитывать дозы для детей с учетом возраста Доза лекарственного средства для взрослого принимается за единицу, и ребенку дается определенная часть дозы взрослого.

Предлагается использовать множитель (дозис-фактор) для пересчета дозы для детей с учетом возраста на 1 кг массы тела взрослого. Эта методика учитывает индивидуальные отличия ребенка с учетом массы и поверхности тела и применима для расчета дозы у детей с избытком или недостатком массы тела (табл. 30)

Например, доза фармацевтической субстанции для взрослого 0, 15 г; масса тела - 70 кг. Тогда доза субстанции на 1 кг его массы

0, 15: 70 = 0, 0021 г.

Для 6-летнего ребёнка «дозис-фактор» - 1, 6; масса тела - 22 кг:

0, 0021 × 1, 6 = 0, 0034 (на 1 кг массы);

0, 0034 × 22 = 0, 0748 =0, 075 г.

Противопоказано применение в раннем возрасте следующих лекарственных средств: соли кислоты азотной, анестезин, сульфаниламидные средства (при неосторожном и длительном применении они могут обусловить метгемоглобинанемию), левомицетин, тетрациклин, кофеин, кислота борная, мономицин, кавамицин, кислота налидиксовая, морфин.

 

Таблица 30 - Дозис-фактор для детей разных возрастных групп.

Возраст, лет	Дозис - фактор
0-1	1, 8
1-6	1, 6
6-10	1, 4
10-12	1, 2
Взрослый	1, 0

 

Токсический эффект сульфаниламидов в раннем возрасте связан с тем, что они хорошо и полностью всасываются у недоношенных детей и значительно хуже - у детей других возрастных групп. Применение других представителей этой группы лекарственных средств у новорожденных сопровождается появлением токсических реакций со стороны костной ткани, крови и нарушениями метаболизма.

Назначают с определенной осторожностью следующие лекарственные средства: атропин, аминазин, анальгин, эуфиллин, бутадион, дигоксин, строфантин, гентамицин, линкомицин.

При изготовлении детских лекарственных форм следует обра­щать особое внимание на стабильность лекарственных средств, особенно в виде раствора. Водные растворы следующих лекарственных средств не могут быть изготовлены, так как не стабильны:

ü ацстазоламида, ü аллопуринола, ü амиодарона, ü амлодипина, ü азатиоприна, ü кофеина, ü каптоприла, ü клоназепама, ü клонидепина, ü даапсона, ü эпалаприла, ü индинавира, ü израдипина,

ü ламатриджина ü леводопы, ü левофлоксацина, ü мексилетрина, ü нифедипина, ü омепразола, ü пропилтиоурацила, ü пиразинамида, ü рифампицина, ü спиронолактона, ü топирамата, ü урсодиола, ü верапамила.

Детский организм в силу незаконченного формирования очень чувствителен к микроорганизмам, которые могут находиться и в лекарственных средствах. Поэтому все лекарственные средства для новорожденных и детей в возрасте до 1 года готовят в асептических условиях в массо-объемной концентрации на воде очищенной или для инъекций, без добавления стабилизаторов и консервантов.

Допускается фасовка растворов по 10-20 мл в контейнеры для одноразового применения. Впорядке исключения разрешен максимальный объем раствора 200 мл. Растворы в контейнерах стерилизуют в паровых стерилизаторах при 120±2⁰С. Стерилизация текучим паром при 100°С допускается только при указании в действующих нормативных правовых актах. После стерилизации растворы в контейнерах, герметично уку­поренных под обкатку, хранят от 5 до 30 дней в соответствии с установленным сроком годности (приложение 4). Вскрытые контейнеры с растворами используются немедленно и хранению не подлежат.

При изготовлении присыпок термостабильные фармацевтические субстанции стерилизуют в соответствии с требованиямив Гоударственной фармакопеи. Например, ксероформ стерилизуют в контейнерах по 10, 0 г в открытых биксах, затем в асептических условиях укупоривают стерильными пробками и хранят в течение 15 суток.

Оценку качества изготовленных глазных капель, суппозиториев, порошков, мазей производят так же, как и других лекарственных форм, то есть проверяют документацию (рецепт, паспорт), оформление, упаковку, физические свойства (цвет, запах, отсутствие механических включений), однородность (суспензионные мази), отклонения в объеме (растворы) или массе (мази, суппозитории, порошки), проводят качественный и количественный анализы.

Детские лекарственные формы упаковывают в предварительно простерилизованные упаковочные материалы или контейнеры, обеспечивающие стабильность при хранении. Для изготовления лекарственных средств для детей рекомендуется дополнительная их герметичная упаковка в термоусадочную пленку. Упаковка должна соответствовать следующим требованиям:

ü надежно защищать лекарственное средство от возможного воздействия внешних факторов в процессе транспортировки и хранения независимо от диапазона колебаний свойств внешней среды - в течение периода годности;

ü предотвращать возможность миграции лекарственного средства или его части в окружающую среду. Упаковка должна быть непроницаемой для помещенного в нее лекарственного средства, не должна протекать;

ü соответствовать назначению, быть удобной и простой в обращении;

ü материал упаковки должен быть химически неактивными, не должен взаимодействовать с содержимым, поглощать или выделять каких-либо соединений, подвергаться микробиологическому воздействию;

ü небьющейся, способной выдерживать различные напряжения и удары в процессе транспортировки, являясь механической защитой содержимого от различных разрушающих воздействий;

ü быть носителем научной, рекламной и эстетической информации. Большое эмоциональное воздействие на пациентов оказывают внешний вид упаковки, ее совершенство и чистота.

Упаковка для детских лекарственных форм должна быть привлекательной, чтобы не вызывать у малышей неприятных зрительных ощущений. Однако упаковка должна быть такой, чтобы ребенок самостоятельно не мог ее вскрыть. Детские лекарственные формы упаковывают в герметичные контейнеры, хранят в прохладном темном месте. Обязательна предупредительная надпись «Беречь от детей».

Проблемысовершенствования лекарственных форм для новорожденных и детей до 1 года, а также с антибиотиками связаны с коррекцией вкуса, запаха, внешнего вида и упаковки.

Для исправления вкуса, цвета и запаха в различных лекарственных средств, особенно применяемых в детской практике, используют корригирущие вещества. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного воздействия.

Все корригирующие вещества можно разделить на две группы: вещества, исправляющие вкус, запах и вещества, исправляющие цвет.

Учитывая сложное восприятие вкуса, трудно осуществить подбор корригентов для лекарственных средства, обладающих горьким, соленым, кислым вкусом или сложными их сочетаниями. Необходимо учитывать возможность изменения всасываемости веществ, стабильности действующих ингредиентов и фармакологической активности. Известно, например, что сахарный сироп и некоторые фруктовые сиропы снижают резорбцию сульфаниламидов, антибиотиков из корригируемых ими форм.

При подборе корригирующих веществ следует учитывать основные положения теории вкуса. Если все вкусовые ощущения разделяют на четыре основные группы (ощущения кислого, сладкого, горького, соленого), то лекарственные средства имеют более сложные сочетания ощущений (например, горько-соленый, сладко-кислый). Отсюда сложность в подборе корригентов для лекарственных средств. В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества обычно в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов особенно распространены сахарный, вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ - сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит - заменитель сахарозы. Образуя вязкие растворы, он также стабилизирует многие фармацевтические субстанции. Помимо указанных веществ, для исправления вкуса используют различные ВМС, макромолекулы которых как бы обволакивают молекулы действующих ингредиентов и вкусовые рецепторы языка. К ним относятся агар, альгинаты, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.

По эстетическим соображениям, а также с целью более благоприятного воздействия на психику детей, применяют красящие вещества. Учитывая бесполезность красящих веществ в развитии фармакологической реакции и опасность их для организма как нежелательныххимических добавок, специалисты стараются ограничить сферу их применения в производстве лекарственных средств, по возможности обходясь естественными красителями. К ним относятся различные окрашенные сиропы (малиновый, вишневый), природные красители (каротин).

 

 

⇐ Предыдущая25262728293031323334Следующая ⇒

Поделиться: