Фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества для изготовления стерильных растворов. Фильтрование инъекционных и инфузионных растворов.

 

Фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества, используемые для изготовления стерильных растворов, должны соответствовать требованиям нормативных правовых актов (ГФ, ФС).

Фармацевтические субстанции, разрешенные к медицинскому применению, должны иметь квалификацию х.ч. (химически чистый) или ч.д.а. (чистый для анализа).

Фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества для изготовления стерильных растворов хранят в асептическом блоке в штангласах, в плотно закрывающихся шкафах в соответствии с их физико-хими­ческими свойствами в условиях исключающих их загрязнение. Штангласы перед каждым заполнением моют и стерилизуют.

К фильтрованию инъекционных и инфузионных растворов, изготовленных в аптеке также предъявляют некоторые требования. Так, под бумажный фильтр марки Ф1-М для задерживания волокон, вымываемых из фильтровальной бумаги, в устье воронки должен подкладываться небольшой тампон медицинской гигроскопической ваты.

Фильтры из бумаги или марли вместе с бумагой и другим фильтрующим материалом следует складывать на чистом листе бумаги по возможности без прикосновения рук при помощи шпателя, чтобы избежать загрязнения их микробами. Подготовленные для работы фильтры помещают в биксы или банки, закрытые пробкой, обвязанной пергаментом, и стерилизуют паром в автоклаве. Необходимо всегда иметь в запасе стерильные фильтры на срок не более 3 суток и хранить их в хорошо закрытых биксах или банках.

Перед фильтрованием бумажные фильтры следует тщательно промыть стерильной водой для инъекций для удаления с их поверхности отслоившихся волокон и волосков.

Обыкновенная фильтровальная бумага часто содержит соли железа, магния, кальция и других катионов. При фильтровании через нее растворы натрия салицилата и других производных фенола розовеют, а раствор натрия салюзида мутнеет. Поэтому растворы салюзида раство­римого, натрия салицилата, апоморфина, адреналина и других фармацевтических субстанций, изменяющихся при соприкосновении с обычной фильтровальной бумагой, следует фильтровать только через бумажные беззольные фильтры марки ФО-М или стеклянные фильтры. Через стеклянные фильтры необходимо фильтровать также легкоразлагающиеся растворы серебра нитрата, калия перманганата и красителей. Малые объемы (5-10 мл) растворов фармацевтических субстанций независимо от их свойств также необходимо фильтровать через стеклянные фильтры, чтобы избежать потери раствора и субстанций вследствие их адсорбции фильтровальной бумагой, ватой и марлей.

Стеклянные фильтры не обладают адсорбирующими свойствами, не изменяют рН, окраску растворов, легко моются и стерилизуются. Для увеличения скорости фильтрования целесообразно в контейнере, куда поступает фильтрат, создавать вакуум - 0, 1-0, 2 кгс/см². Использование более глубокого вакуума не допускается, так как это приводит к проскоку в фильтрат механических загрязнений. Для фильтрования инъекционных растворов в аптеках используются также фильтровальные аппараты со стеклянными фильтрами (рис. 33 ). Аппарат для фильтрования растворов (АФРП)предназначен для фильтрования растворов с помощью вакуума.

Для крепления стеклянных фильтров в контейнере можно использовать специальную насадку с тремя отростками. Один отросток насадки должен соединяться с фильтром, другой - с контейнером, третий - с вакуум-насосом (водоструйным или другого типа).

При фильтровании сильно загрязненных растворов через один стеклянный фильтр может быть пропущено не более 1, 5-2 л раствора. После фильтрации при обнаружении в фильтрате механических загрязнений каждый фильтр должен быть промыт водой очищенной (1, 5-2, 5 л) для очистки от загрязнений (промывные воды должны быть чистыми) или заменен чистым фильтром. Сильно загрязненные фильтры очищают концентрированной кислотой серной, как указано в инструкции по эксплуатации, прилагаемой к аппаратам.

Рис. 33 - Аппарат для фильтрования растворов АФРП.

 

Промытые фильтры должны быть сразу же простерилизованы в паровом стерилизаторе при 121°С (1, 1 атм) в течение 45 мин или горячим воздухом в воздушном стерилизаторе при 180°С в течение 1 ч (во избежание растрескивания фильтры необходимо вынимать после охлаждения).

Чистые, подготовленные к работе фильтры следует хранить в биксах или хорошо закрытых шкафах или ящиках, предохраняющих их от загрязнения пылью и микроорганизмами.

Целесообразно подготовить к работе весь комплект фильтров, чтобы его можно было по мере надобности сразу же использовать для фильтрования растворов. Рационально для каждого фильтруемого ра­створа выделить определенные фильтры.

 

Стабилизация инъекционных растворов.

С табильность - свойство лекарственного средства сохранять качественные и количественные характеристики при хранении в течение срока годности и при введении в организм пациента.

Стабильность инъекцион­ных растворов определяют три основные составляющие:

ü химическая стабильность - способность лекарственного средства противостоять реакциям разрушения: гидролизу, окислению, фотолизису, другим, например рацемизации;

ü физическая стабильность - способность сохранить физические характеристики, включая цвет, прозрачность, растворимость;

ü микробиологическая стабильность - способность поддержи­вать стерильность или определенный ее уровень.

Утрата стабильности происходит из-за воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды и зависит от:

ü физико-химических свойств фармацевтических субстанций;

ü значения рН раствора;

ü присутствия ионов тяжелых металлов, попадающих в раствор из фармацевтических субстанций, воды или контейнеров;

ü кислорода, содержащегося в воде и в воздухе над раствором;

ü температуры (в том числе при стерилизации).

По сравнению с другими изготовляемыми в аптеках лекарствен­ными формами (растворы для внутреннего и наружного применения, порошки, мази), для которых лишь на отдельные средства имеются частные статьи в Государственной фармакопее Республики Беларусь, фармацевтических статьях (ФС), составы всех растворов для инъекций, а также способы обеспечения их стерильности и стабильности регламентированы. Поэтому обязательным до изго­товления раствора для инъекций является ознакомление с выше­указанными нормативными правовыми актами. Изготавливать растворы для инъекций без имеющихся утвержденных указаний о составе, технологии изготовления и стерилизации запрещено.

Выбор стабилизатора в первую очередь зависит от химической природы субстанций, которые ориентировочно можно разделить на 3 группы:

ü растворы солей слабых оснований и сильных кислот.

ü растворы солей сильных оснований и слабых кислот.

ü растворы легкоокисляющихся фармацевтических субстанций.

Для стабилизации растворов солей слабых оснований и сильных кислот (растворы солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований) рекомендуется снижение рН раствора. Увеличение рН раствора приводит к следующим взаимодействиям:

ü осаждению оснований из солей стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида, дибазола, новокаина, констатируемому по замасливанию стенок сосуда;

ü изменению окраски растворов вследствие их разрушения, так как соли всегда стабильнее основания. Например, раствор морфина желтеет, апоморфина - зеленеет, адреналина - розовеет, дротаверина – темнеет.

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть избытка ионов гидроксония (Н₃О⁺), понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:

Уменьшение концентрации ионов Н₃О⁺ в растворе, например, вследствие щелочности стекла, сдвигает равновесие вправо. Нагревание раствора во время стерилизации, увеличивающее степень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает в значительной степени усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания.

ВА + НОН ВОН + Н⁺ + А^-,

где: ВА – гидролизующаяся фармацевтическая субстанция;

НА – слабодиссоциируемое основание.

Растворы солей слабых оснований и сильных кислот стабилизи­руют добавлением 0, 1 М раствора кислоты хлористоводородной. Количество раствора кислоты хлористоводородной, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств фармацевтической субстанции. Если нет указаний в ГФ, то добавляют 10 мл 0, 1 М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л стабилизируемого раствора. Роль последней заключается в нейтрализации щелочи, выделяемой стеклом, и в смещении рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных, альдегидных или лактонных групп.

Растворы натрия тиосульфата, натрия кофеин-бензоата, теофиллина и другие растворы солей слабых кислот и сильных снований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды.Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок. Катализирует процесс кислая среда, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода оксида (IV) (рН воды для инъекций 5, 0-7, 0):

ВА + НОН В⁺ ОН^- + НА,

где: ВА – гидролизующаяся фармацевтическая субстанция;

НА – слабодиссоциируемая кислота.

Для стабилизации растворов солей слабых кислот и сильных оснований необходимо добавление 0, 1 М раствора натрия гидроксида или натрия карбоната.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся субстанций (кислота аскорбиновая, адреналина гидротартрат, этилморфина гидрохлорид, викасол, новокаинамид, производные фенотиазина и другие фармацевтические субстанции, содержащие карбонильные, фенольные, этанольные, аминные группы с подвижными атомами водорода.

Для стабилизации используют:

ü прямые антиоксиданты, сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению. Действие их основано на быстром окислении серы низкой валентности:

ü Na₂S0₃ - натрия сульфит;

ü Na₂S₂0₃ - натрия тиосульфат;

ü NaHS0₃ - натрия дигидросульфит;

ü тиомочевина;

ü ронгалит (натрия формальдегидсульфоксилат);

ü унитиол (натрия 2, 3-димеркаптопропансульфонат).

ü органические вещества, содержащие альдегидные, этанольные и фенольные группы: парааминофенол, кислота аскорбиновая и др.

Механизм действия антиоксидантов изложен в разделе «Вспомогательные вещества».

Влияние на процесс окисления фармацевтических субстанций оказывает присутствие следов тяжелых металлов (Fe³⁺, Cu⁺, Мn²⁺ и др.), которые являются катализаторами процессов окисления. Установлено, что изменение цвета растворов салицилатов обусловлено окислением фенольного гидроксила в присутствии следов ионов марганца.

Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной окислительно-вос- становительной реакции, способны отрывать электроны от при­сутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикал:

O₂ RH RH

RH R RO ^∙ ₂ ROOH R ^∙ ,

где: RH – окисляемая фармацевтическая субстанция;

R ^∙ - алкильный радикал;

RO ^∙ ₂ – перекисный радикал;

ROOH – гидроперекись.

Для стабилизации легкоокисляющихся фармацевтических субстанций используют комплексоны:

ü ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота;

ü трилон Б - динатриевая соль кислоты этилендиаминтетрауксусной;

ü тетацин-кальций;

ü кальций-динатриевая соль кислоты этилендиаминтетрауксусной.

Общим свойством комплексонов является способность образовывать прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом катионов, в том числе и тяжелых металлов.

Важным средством стабилизации растворов является кипячение или дегазирование. В воде очищенной, обычно содержащей до 9 мг кислорода на 1 л, после кипячения количество кислорода снижается до 1, 4 мг/л, после насыщения углерода оксида (IV) - до 0, 2 мг/л.

Окисление фармацевтических субстанций может быть уменьшено также за счет устранения действия света, температуры. Иногда растворы некоторых фармацевтических субстанций (например, фенотиазина) готовят при красном свете, некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.

⇐ Предыдущая22232425262728293031Следующая ⇒

Поделиться: