Дисперсионные среды для инъекционных растворов.

 

Для изготовления растворов для инъекций используют воду для инъекций (Аqua ad iniectabilia), которая должна выдерживать испытания на воду очищенную, а также должна быть стерильной и апирогенной.

Основной причиной пирогенности воды является заброс капель неперегнанной воды в уже полученную и нарушение требований производственной санитарии при транспортировке и хранении. В инъекционные растворы микроорганизмы могут попадать с аптечной посуды и предметов, которые связаны непосредственно с водой для инъекций.

В устранении пирогенности большую роль играет соблюдение идеальной чистоты и стерильности в асептическом блоке. Для получения апирогенной воды в аптеках используются специальные аквадистилляторы (АА-1, А-10, АЭВС- 60, Аква RO-50), имеющие устройства для задержки капель неперегнанной воды и закрытия водосборника - сепараторы (центробежные, пленочные, объемные, комбинированные), в котором вода выдерживается при температуре 80⁰С и выше, что препятствует развитию микрофлоры. Освободиться от пирогенов можно путём пропускания раствора через адсорбционные колонки с активированным углем, целлюлозой, ионообменными смолами, а также через ультрафильтрационные ацетатные мембраны (УАМ-100М). Для химической обработки воды с целью окисления органических и пирогенных веществ и связывания аммиака имеется дозирующее устройство для подачи растворов калия перманганата и алюмокалиевых квасцов с натрия гидрофосфатом. На 1 л кипящей воды добавляют 0, 152 г калия перманганата, 0, 228 г алюмокалиевых квасцов и 0, 228 г натрия гидрофосфата.

Для получения воды апирогенной высшей степени деминерализации применяют стеклянные аквадистилляторы Sanyo. Аквадистиллятор имеет запатентованный пароуловитель, обеспечивающий получение свободный от пирогенов воды высшей степени чистоты с рН 5, 6-6, 0. Производительность аппарата - 8 л/ч.

Вода высокоочищенная (Aqua valde purificata) в медицинской практике применяется наряду с водой для инъекций для изготовления инъекционных растворов.

Вода высокоочищенная для инъекционных растворов получается путем пропускания исходной воды через установку обратноосмотическую и стерилизующий фильтр. На стадии обратного осмоса вода очищается от органических соединений и солей. Удаление примесей происходит за счет пропускания воды через полупроницаемую мембрану при давлении, превышающем осмотическое. Для увеличения эффективности процесса используется тангенциальная подача воды к поверхности мембраны при рециркуляции. Оборудование представляет собой последовательно соединенные колонны, состоящие из свернутой определенным образом системы мембранных фильтров. Мембраны имеют размеры пор 0, 0005-0, 001 мм. Контроль систем обратного осмоса осуществляется измерением удельной электрической проводимости воды на выходе из системы.

Полученную воду для инъекций собирают в чистые простерилизованные или обработанные паром стеклянные сборники или в специальные сосуды, изготов­ленные из материалов, не изменяю­щих свойств воды, защищающих ее от попадания механических включений и микробиологических загрязнений. Сборники должны иметь четкую надпись «Вода для инъекций». Сосуд для хранения воды для инъекций должен быть оборудован: мешалкой; рубашкой для подачи пара и охлаждающей воды; системой душирования для обеспечения непрерывного смачи­вания всей внутренней поверхности сосуда; взрывной мембраной; манометром; системой регулирования уровня.

Воду для инъекций используют свежеприготовленную или хранят при температуре 5-10°С не более 24 ч. При необходимости длительного хранения воды для инъекций необходимо организовать ее циркуляцию при температуре в интервале 85-90⁰С.

В помещении водоподготовки, где происходит получение апирогенной воды, должны соблюдаться строгие правила производственнойсанитарии и создаваться асептические условия. Перед началом работы производится тщательная влажная уборка и дезинфекция помещения, обеззараживается воздух и рабочие поверхности. Особое внимание уделяют правилам хранения, обработки и дезинфекции посуды. Поскольку возможно развитие пирогенных реакций под влиянием остаточных количеств поверхностно-активных веществ, проводится тщательное ополаскивание посуды под проточной водой. Следует заметить, что контроль по фенолфталеиновой пробе нередко даёт отрицательные результаты на новые моющие средства с более выраженной кислой средой. Полноту смыва моющих средств можно более точно определить по величине рН потенциометрическим методом.

Для очистки от пирогенных веществ стеклянные трубки, балло­ны и сборники воды для инъекций обрабатывают 1 раз в 14 дней горячим подкисленным 1 % раствором калия перманганата в течение 0, 5 ч, а затем 6 % раствором водорода пероксида. После обработки трубки, балло­ны и сборники тщательно промывают свежеперегнанной очищенной водой до отрицательной реакции на сульфат-ион. Баллоны и сборники воды очищенной можно обработать изнутри 1 раз в 14 дней 3 % раствором водорода пероксида с 0, 5 % раствором моющего средства, ополоснуть 3-4 раза водой очищенной и пропарить острым паром в течение 0, 5 ч. Обработка трубопроводов и сборников регистрируется в специальном журнале.

Кроме воды, для изготовления инъекционных растворов используют неводные растворители. Они обладают различной растворяющей способностью, антигидролизными, стабилизирующими, бактерицидными свойствами. Наиболее широкое применение из неводных растворителей получили жирные масла, спирты, макроголы, простые и сложные эфиры.

Используют только жирные масла, полученные холодным прессованием. Кислотное число должно быть не более 2, 5 (миндальное, персиковое), перекисное число - менее 10. Жирные масла имеют ограниченное применение, так как обладают высокой вязкостью. Масляные инъекции болезненны, могут вызывать образование гранулем. Для уменьшения вязкости добавляют эфир диэтиловый или этилгликолевый. В основном применяют для внутримышечных и подкожных инъекций.

Спирты - этиловый, бензиловый, глицерин, пропиленгликоль - чаще используют как сорастворители.

Макроголы являются прекрасными растворителями сульфаниламидов, анестезина, камфоры, бензойной и салициловой кислот, фенобарбитала.

Этилолеат - синтетический сложный эфир жирной кислоты, получаемый в результате конденсации олеиновой кислоты и спирта этилового, разрешается использовать как добавку к жирным маслам или вместо них.

Бензилбензоат - сложный эфир кислоты бензойной со спиртом бензиловым используется как сорастворитель с жирными маслами.

При изготовлении лекарственных средств для парентерального применения могут быть добавлены консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие вспомогательные вещества, указанные в частных статьях. В качестве вспомогательных веществ используют кислоту хлористоводородную, натрия гидрокарбонат, натрия гидроксид, натрия сульфат, натрия бисульфат или метабисульфит, натрия тиосульфат, натрия гидро- и дигидрофосфаты, натрия хлорид, эфир метиловый кислоты оксибензойной, эфир пропиловый кислоты оксибензойной, ронгалит, динатриевую соль кислоты этилендиаминтетрауксусной, спирт поливиниловый, хлоробутанол и другие вещества.

Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных или инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а так же при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консервантов.

 

 

Tребования Государственной фармакопеи Республики Беларусь к воде для инъекций.

 

В соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Республики Беларусь в воде для инъекций определяют наличие пирогенных веществ.

Пирогенные вещества - это биологически активные вещества, которые могут вызывать повышение температуры тела. Пирогенные вещества принято разделять на экзогенные (в основном представлены токсинами микроорганизмов и продуктами их жизнедеятельности) и эндогенные (клеточно-тканевые). Один из наиболее сильных экзогенных пирогенов - эндотоксин, который представляет собой липополисахарид наружной мембраны грамотрицательных бактерий. С химической точки зрени пирогены - это сложные вещества с высокой молекулярной массой и размером частиц от 1 до 50 мкм. Например, химический состав пирогенного вещества, выделенного из Proteus vulgaris, состоит из углерода (25, 83 %), водорода (6, 06 %), азота (6 %), фосфора (0, 29 %) и золы (8, 33 %). Пирогены растворимы в воде, нерастворимы в спирте этиловом и ацетоне, устойчивы к воздействию повышенной температуры. Нагревание в автоклаве при 120⁰С в течение 20 мин приводит к гибели бактерий, но не уничтожает пирогены. Чувствительность пирогенов к высокой температуре различна. Изменение рН водного раствора практически не влияе на термолабильность пирогенов. В сухом виде их полное разложение происходит только при температуре 200⁰С в течение 30 мин; стерилизации сухим воздухом при 160⁰С. Наличие пирогенов в воде делает ее непригодной для ряда применений, например для изготовления парентеральных растворов.

Применяют следующие методы депирогенизации: химические; физико-химические; энзиматические.

Химические методы депирогенизации:

ü пиролитическое разложение пирогенных веществ в термоста­бильных субстанциях (депирогенизация натрия хлорида при 180-200°С);

ü нагревание в 6 % растворе водорода пероксида при 100°С в те­чение 1 ч;

ü выдерживание в подкисленном кислотой серной 0, 5-1 % растворе калия перманганата в течение 25-30 мин. Для изготовления раствора к 10 частям 1% раствора калия перманганата добавляют 6 частей 1, 5 % раствора кислоты серной. После обработки сосуды и трубки тщательно промывают свежеприготовленной водой для инъекций.

Физико-химические методы:

ü пропускание растворов через колонки с активированным углем, целлюлозой;

ü использование мембранных ультрафильтров с отрицательным z-потенциалом. Данный метод удобен при промышленном изготовлении инъекционных растворов.

Испытания на пирогенность воды и растворов для инъекций проводят в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи Республики Беларусь. Ежеквартально испытание на пирогенность инъекционных растворов и воды для инъекций осуществляют в лабораториях биологическим методом. Метод основан на измерении температуры тела кроликов после введения испытуемых растворов.

Для определения пирогенности воды и растворов для инъекций применяют тест на определение эндотоксинов ( лимулус-тест или лал-тест ). В основе этого теста лежит способность лизата амебоцитов (клеток крови) мечехвоста специфически реагировать с эндотоксинами (липосахаридами) грамотрицательных бактерий. В результате реакции между эндотоксином и лизатом происходит помутнение прозрачной смеси или образование твердого геля, что и служит подтверждением присутствия эндотоксина. Реакция проходит за 30-60 мин. Чувствительность реакции во много раз превышает чувствительность фармакопейного теста на кроликах.

Контроль качества воды для инъекций осуществляется ежедневно на основании постановления МЗ РБ № 154 от 01.12.2012 г. «Санитарные нормы и правила «Санитарно-эпидемиологические требования для аптек» и в соответствии со статьями Государственной фармакопеи Республики Беларусь «Вода очищенная» и «Вода для инъекций». Определяют отсутствие восстанавливающих веществ, солей аммония и углерода диоксида. Ежеквартально вода для инъекций проверяется на отсутствие пирогенных веществ. Кроме того, ежеквартально вода для инъекций направляется в контрольно-аналитическую лабораторию для полного химического анализа. Результаты контроля воды для инъекций в аптеке регистрируют в специальном журнале.

Если в аптеке имеется система распределения воды по трубопро­водам, то вода для инъекций подлежит дополнительному контролю в трубопроводах. В системе распределения воды очищенной непре­рывному контролю подлежат скорость потока (для закольцованных систем), температура (для горячих систем) и удельная электрическая проводимость воды. Кроме того, желателен контроль содержания органического углерода.

⇐ Предыдущая21222324252627282930Следующая ⇒

Поделиться: