Технология лекарственных форм с антибиотиками

А нтибиотики (от греч. anti - против и bios - жизнь) - субстанции природного или полусинтетического происхождения, подавляющие рост микроорганизмов или вызывающие их гибель.

Антибиотики природного происхождения чаще всего продуцируются актиномицетами, реже - немицелиальными бактериями.

Некоторые антибиотики оказывают сильное подавляющее действие на рост и размножение бактерий и при этом относительно мало повреждают или вовсе не повреждают клетки макроорганизма, и поэтому применяются в качестве лекарственных средств.

Некоторые антибиотики используются в качестве цитостатических (противоопухолевых) средств при лечении онкологических заболеваний.

Антибиотики не воздействуют на вирусы, и поэтому бесполезны при лечении заболеваний, вызываемых вирусами (например, грипп, гепатиты А, В, С, ветряная оспа, герпес, краснуха, корь).

Изобретение антибиотиков можно назвать революцией в медицине. Первыми антибиотиками были пенициллин и стрептомицин (табл. 26).

Разработка и производство антибиотиков активно началась в конце XIX века. Первым антибиотиком, выпущенным в промышленное производство, стал сальварсан (1910 г.).

Появлявшиеся антибиотики получали названия исходя из разных принципов. Средства природного происхождения обозначали соответственно их продуцентам: пенициллин - от Penicillum, стрептомицин - от Streptomyces, цефалоспорин - от Cephalosporin, канамицин - от Streptomyces kanamyceticus и т. п. Однако некоторые природные антибиотики получили название от их химической структуры (например, тетрациклин - от характерной четырехциклической молекулы).

Антибиотики - средства, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов. Под избирательным действием понимают активность только в отношении микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток хозяина и действие не на все, а на определенные роды и виды микроорганизмов. Например, кислота фузидиевая обладает высокой активностью в отношении стафилококков, включая метициллинорезистентные, но не действует на пневмококки.

 

Таблица 26 - Хронология изобретений.

1896 год	Б.Гозио из жидкости, содержащей культуру грибка из рода Penicillium (Penicillium brevicompactum), выделил кристаллическое соединение - кислоту микофеноловую, подавляющую рост бактерий сибирской язвы.
1899 год	Р.Эммерих и О.Лоу сообщили об антибиотическом соединении, образуемом бактериями Pseudomonas pyocyanea, и назвали его пиоцианазой; средство использовалось как местный антисептик.
1929 год	А.Флеминг открыл пенициллин, однако ему не удалось выделить достаточно стабильный экстракт.
1935 год	Домагк, Герхард опубликовали статью о терапевтическом действии пронтозила в Deutsche Medizinische Wochenschrift.
1937 год	М.Вельш описал первый антибиотик стрептомицетного происхождения - актиномицетин.
1939 год	Домагк, Герхард получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытие антибактериального эффекта пронтозила».
1939 год	Н.А.Красильников и А.И.Кореняко получили мицетин; Р. Дюбо - тиротрицин.
1939 год	начало производства стрептоцида на фармацевтическом заводе «АКРИХИН».
1940 год	Э. Чейн выделил пенициллин в кристаллическом виде.
1942 год	Зельман Ваксман впервые ввел термин «антибиотик».

 

С избирательностью тесно связано понятие о широте спектра активности антибактериальных средств. Однако с позиций сегодняшнего дня деление антибиотиков на лекарственные средства широкого и узкого спектра действия представляется условным и подвергается серьезной критике, в первую очередь из-за отсутствия критериев для такого деления. Ошибочным является представление о том, что средства широкого спектра активности более «надежны», более «сильны», а применение антибиотиков с узким спектром в меньшей степени способствует развитию резистентности. При этом не учитывается приобретенная резистентность, вследствие чего, к примеру, тетрациклины, которые в первые годы применения были активны в отношении большинства клинически значимых микроорганизмов, в настоящее время потеряли значительную часть своего спектра активности именно из-за развития приобретенной резистентности у пневмококков, стафилококков, гонококков, энтеробактерий.

Более целесообразно рассматривать антибиотики с точки зрения клинической эффективности при инфекции определенной органной локализации, так как клинические доказательства эффективности, полученные в хорошо контролируемых (сравнительных, рандомизированных, проспективных) клинических испытаниях имеют несомненно более важное значение, чем условный ярлык типа антибиотик «широкого» или «узкого» спектра активности.

Традиционно антибактериальные лекарственные средства делятся на природные (собственно антибиотики, например пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул, например, амоксициллин или цефазолин) и синтетические (например, сульфаниламиды, нитрофураны). В настоящее время такое деление потеряло актуальность, так как ряд природных антибиотиков получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые средства, называющиеся антибиотиками (фторхинолоны), de facto являются синтетическими соединениями.

Следует отличать антибиотики от антисептиков, которые действуют на микроорганизмы неизбирательно и применяются для их уничтожения в живых тканях, и дезинфектантов, предназначенных для неизбирательного уничтожения микроорганизмов вне живого организма (предметы ухода, поверхности и пр.)

Антибиотики представляют собой самую многочисленную группу лекарственных средств. В настоящее время используется 30 различных групп антибиотиков, а число лекарственных средств (без учета дженериков) приближается к 200. Все антибиотики, несмотря на различия химической структуры и механизма действия, объединеняет ряд уникальных качеств. Во-первых, уникальность антибиотиков заключается в том, что, в отличие от большинства других лекарственных средств, их мишень-рецептор находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма. Во-вторых, активность антибиотиков не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности). Антибиотикорезистентность является неизбежным биологическим явлением и предотвратить ее практически невозможно. В-третьих, антибиотикорезистентные микроорганизмы представляют опасность не только для пациента, у которого они были выделены, но и для многих других людей, даже разделенных временем и пространством. Поэтому борьба с антибиотикорезистентностью в настоящее время приобрела глобальные масштабы.

Антибиотики занимают особое место в современной медицине. Они являются объектом изучения различных биологических и химических дисциплин. За последние 50 лет открыто более 100 антибиотиков с различным спектром действия, однако в клинике применяется ограниченное число лекарственных средств (рис. 39). Это объясняется глав­ным образом тем, что большинство антибиотиков не удовлетворяют требованиям практической медицины.

Медицина предъявляет следующие основные требования к анти­биотикам:

ü высокая избирательность антимикробного эффекта в дозах, нетоксичных для организма;

ü отсутствие или медленное развитие резистентности возбудителей к лекарственному средству в процессе его применения;

ü сохранение антимикробного эффекта в жидкостях организма и тканях, отсутствие или низкий уровень инактивации белками сыворотки крови, тканевыми энзимами;

ü хорошее всасывание, распределение и выведение средства, обеспечивающие терапевтические концентрации в крови, тканях и жидкостях организма, которые должны быстро достигаться и поддерживаться в течение длительного периода (при этом особое значение имеет создание высоких концентраций в моче, желчи, кале, очагах поражения);

ü удобная лекарственная форма для различных возрастных групп и локализации процесса, обеспечивающая максимальный эффект и стабильность в обычных условиях хранения.

 

 

Рис. 39 - Лекарственных средств с антибиотиками, применяемые в медицине.

 

Характер действия антибиотиков может быть бактерицидным, под которым понимается полное разрушение клетки инфекционно­го агента, и бактериостатическим, то есть прекращение деления его клеток.

По механизму воздействия на микробную клетку антибиотики подразделяют на 6 отдельных классов:

ü специфические ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов. β -лактамные антибиотики - цефалоспорины и пенициллины. Антибиотики группы ванкомицина;

ü антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран – полимиксины, полиены;

ü антибиотики, подавляющие синтез белка на уровне рибо­сом – хлорамфеникол, макролиды (эритромицин, олеандомицин), линкомицин, фузидин, тетрациклины);

ü ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы – рифамицины;

ü ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы, - актиномицины, антибиотики группы кислоты ауреоловой;

ü ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы. - митомицин С, антрациклины, блеомицины.

В настоящее время существуют разные классификации антибиотиков. Классификация, предложенная В.П.Яковлевым и С.В.Яковлевым, предусматривает деление их на такие группы:

ü β -лактамы;

ü аминогликозиды;

ü тетрациклины;

ü макролиды и азалиды;

ü линкомицины;

ü средства группы левомицетина;

ü полимиксины;

ü антибиотики разных групп.

В российском Федеральном руководстве для врачей по использова­нию лекарственных средств (Формулярная система, - М., 2004) антибиотики объединены в следующие группы:

ü β -лактамные антибиотики (включающую 3 под­группы: пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы);

ü тетрациклины;

ü аминогликозиды;

ü макролиды;

ü линкозамиды;

ü гликопептиды;

ü оксазолидиноны;

ü другие антибиотики (хлорамфеникол, кислота фузидиевая и фосфомицин).

Стрептомицин и рифампицин отнесены к группе противотуберкулезных средств.

В специальные группы современные классификации выделяют противогрибковые и противоопухолевые антибиотики.

Существует несколько энтеральных лекарственных форм анти­биотиков: таблетки, сиропы, растворы, свечи, капли, аэрозоли, мази и линименты. Данные лекарственные формы имеют достоинства и недостатки (табл. 27).

Таблица 27 - Достоинства и недостатки различных лекарственных форм с антибиотиками.

Лекарственная форма	достоинства	недостатки
таблетки	- введение безболезненно; - не требуется усилий при применении (технически не­сложно)	- зависимость от моторики желудочно-кишечного тракта; - проблема точности дозировки
сиропы	- удобны в применении в детской практике	- зависимость от моторики желудочно-кишечного тракта; - проблема точности дозировки
растворы	- можно создать депо лекарственного средства (под кожу); - 100 % биодоступность (вводится внутривенно); - быстрое создание максимальной концентрации в крови	- болезненно; - техническая сложность введения
свечи и капли	- можно избежать системного воздействия на организм	- применяются для местного лечения
аэрозоли	- быстрое всасывание	- не все антибиотики можно превратить в аэрозоль
мази, линименты	- можно избежать системного воздействия на организм	- применяются для местного лечения

 

Согласно международной номенклатуре лекарственных средств, при характеристике каждого антибиотика вначале указывается его генерическое (непатентованное) название, входящее в национальные и международные фармакопеи, затем приводятся торговые (патентованные) названия, каждое из которых присвоено лекарственному средству изготовившей его фармацевтической фирмой.

Пенициллины: к этой группе относятся антибиотические субстанции природного происхождения, имеющие гетероциклическую структуру, а также их биологически активные аналоги, полученные синтетическим или биосинтетическим путем, либо в результате химических превращений природных пенициллинов, ампициллин и цефалоспорины.

Спектр активности пенициллинов достаточно широк. Они актив­ны против стрептококков, стафилококков, гонококков, пневмокок­ков, возбудителей дифтерии, спирохет.

Пенициллины обладают:

ü бактерицидным действием;

ü низкой токсичностью;

ü хорошо распределяются в организме, выводятся через почки;

ü имеют широкий диапазон дозировок;

ü перекрестная аллергия меду пенициллинами и частично - цефалоспоринами.

Особенностью растворов пенициллина является:

ü недостаточная их стабильность - не более 1 суток. Для увеличения срока годности реализуют отдельно бензилпенициллин в контейнерах для изготовления растворов по 125, 250, 500 тысяч ЕД, 1 и 1, 5 млн ЕД и стерильную воду. Растворение ведут непосредственно перед применением;

ü возможность развития смертельных аллергических реакций у пациентов с особой чувствительностью к пенициллинам. Поэтому лекарственные формы пенициллинов готовят в изолированных условиях, используя посуду, весы, ступки, предназначенные только для антибиотиков пенициллиновой природы.

Чаще всего раствор пенициллина используется для изготовления глазных капель. В фармации применяется мазь пенициллина на основе 40 % ланолина безводного и 60 % вазелина.

Осособенностью изготовления средств с а мпициллином является:

ü необходимость пересчета навески с учетом безводной субстанции. Промышленность выпускает ампициллин в виде тригидрата;

ü неустойчивость водного раствора, поэтому срок его годно­сти ограничен.

Эритромицин и азитромицин относятся к группе макролидов. Они обладают бактериостатическим действием, сравнительно низкой токсичностью, преимущественной активностью против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки), высокой активностью против небактериальных возбудителей (микоплазмы, хламидии, спирохеты).

Азитромицин активен в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, ряда грамположительных бактерий, бруцелл, риккетсий и некоторых простейших и грибов. Слабо или совсем не действует на большинство грамотринательных бактерий, вирусов.

Недостатком эритромицина является быстрота появления резистентных форм микроорганизмов, кроме того, он практически нерастворим в воде, поэтому в виде растворов не применяется, а также на 90 % инактивируется в кислой среде желудочного сока. Поэтому порошки для внутреннего применения неэффективны. Наиболее часто в фармации изготавливают:

1) свечи по 0, 06 и 0, 125 г;

2) мазь 10 000 ЕД/г;

3) контейнеры по 0, 05 г; 0, 1 г и 0, 2 г в виде порошка.

Азитромицин - более эффективный антибиотик. При сочетанном применении азитромицина с другими антибиотиками и сульфаниламидами наблюдается усиление действия. Наиболее эффективен в форме порошка в капсулах.

Тербинафин (ламизил) - противогрибковое средство для приема внутрь и местного применения. Представляет собой аллиламин с широким спектром противогрибкового действия. В низких концентрациях ламизил оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов и некоторых диморфных грибов.

Тербенафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Ламизил действует за счет подавления скваленоэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Это приводит к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. В фармации применяют концентрированные растворы ламизила в сочетании с трансдермальными пермиаторами: диметилсульфоксидом, мочевиной. Мази и порошки менее эффективны.

Тетрациклины объединяют несколько близких по химическому строению и биологическим свойствам антибиотиков. Они характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия, полной перекрестной устойчивостью, близкими фармакологическими характеристиками. Общими свойствами тетрациклинов являются:

ü бактериостатическое действие;

ü широкий спектр активности.

Недостатком тетрациклинов является перекрестная устойчивость микроорганизмов ко всем средствам этой группы. Высокая частота нежелательных реакций существенно ограничивает применение в меди­цине. В настоящее время тетрациклины применяются в ветеринарии.

Тетрациклины активны в отношении стрептококков, пневмококков, возбудителей сибирской язвы, гонококков, бруцелл. Тетрациклины неактивны в отношении спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазм, простейших.

В основе антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление белкового синтеза. Торможение тетрациклинами синтеза белка обнаружено в опытах с мечеными аминокислотами. Оказалось, что антибиотики этой группы в бактериостатических концентрациях тормозят включение меченых аминокислот в белки. Тетрациклины связываются с ЗОБ-субъединицей бактериальной рибосомы, а местом непосредственного приложения их антибактериального эффекта является подавление энзимов, катализирующих связывание т-РНК с рибосомальными акцепторами.

При парентеральном применении тетрациклинов выявляются следующие преимущества:

ü лучшее всасывание и уменьшение потерь, неизбежных в резуль­тате неполного всасывания этих антибиотиков при приеме внутрь;

ü быстрое достижение высоких концентраций в крови.

В настоящее время в медицинской практике применяются 2 природных тетрациклина - тетрациклин и окситетрациклин; хлортетрациклин как более токсичный антибиотик из медицинской номенклатуры исключен.

Экстемпорально готовят порошки окситетрациклина по 0, 1 г и мазь 1 % и 3 %. Большое количество средств изготавливают для ветеринарии.

Нистатин относится к группе противогрибковых антибиотиков. Он оказывает фунгистатическое, а при высоких концентрациях - фунгицидное действие, подавляя рост многочисленных патогенных и сапрофитных грибов. Наибольший интерес представляет высокая активность нистатина в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida. Нистатин замедляет их рост. Активность нистатина уменьшается в присутствии ионов магния, кальция, жирных кислот, глюкозы, мальтозы, лактозы и других соединений. Устойчивость к нистатину in vitro развивается медленно. Повышение устойчивости Candida в процессе лечения не выявляется.

Механизм действия антибиотика выяснен недостаточно. Имеются данные о том, что действие нистатина, как и других полиеновых антибиотиков, на грибы и некоторые простейшие связано с повреждением цитоплазматической мембраны и нарушением ее проницаемости, результатом чего является быстрая потеря клеткой низкомолекулярных водорастворимых веществ цитоплазмы.

Особенностью нистатина является его неустойчивость в кислой среде желудочного сока. Поэтому в виде порошков нистатин не применяется.

Экстемпорально готовят мазь с содержанием 100 000 ЕД нистатина в 1, 0 г мазевой основы и суппозитории по 250 000 ЕД и 500 000 ЕД.

Левомицетин обладает широким антимикробным спектром. Активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микробов, риккетсий, спирохет, хламидий.

Антибактериальный эффект левомицетина удается повысить при сочетании с другими антибиотиками. При комбинации левомицетина с тетрациклином или эритромицином в большинстве случаев наблюдается суммирование эффекта.

Левомицетин характеризуется высокой избирательностью действия в отношении происходящих в клетке биохимических процессов. В концентрациях, соответствующих бактериостатическим, он подавляет белковый синтез в клетках чувствительных к нему микроорганизмов. Синтез белка левомицетином подавляется как в размножающихся клетках, так и в стационарной культуре.

Антибиотик нарушает белковый синтез на стадии аминокислот от т-РНК на рибосомы.

Левомицетин стабилен при хранении. Недостатком является сильный горький вкус. Экстемпорально готовят порошки по 0, 1 г; 0, 25 г и 0 5 г средства; капсулы - по 0, 1 г и 0, 25 г. Свечи - по 0, 1 г; 0, 25 и 0, 5 г; мазь 1 %. В офтальмологии применяют капли на основе левомицетина.

Стрептомицины - это группа антибиотиков, образуемых актиномицетами вида Streptomyces globisporus streptomycini.

Стрептомицин - антибиотик с широким антибактериальным спектром действия. Активен в отношении не только размножающихся микробов, но и находящихся в стадии покоя. Условия для проявления антимикробного эффекта стрептомицина - активный метаболизм в бактериальной клетке. Он активно подавляет рост микробов в аэробных условиях.

Стрептомицин - антибиотик с бактерицидным типом антимикробного действия. Он подавляет размножение лишь внеклеточно расположенных возбудителей и малоактивен в отношении находящихся внутри клетки. Недостатком стрептомицина является высокая токсичность.

Стрептомицин, являясь органическим основанием, образует с кислотами ряд солей, хорошо растворимых в воде. Наиболее широкое применение в медицинской практике получил стрептомицина сульфат.

В аптеках готовят глазные капли, содержащие стрептомицина сульфат в изотоническом растворе натрия хлорида в концентрации 10 000-100 000 ЕД/мл. В аптечной практике изготавливают также суспензию стрептомицина сульфата, которую готовят с применением рыбьего жира или касторового масла.

Реализуют контейнеры по 0, 25 г; 0, 5 г и 1, 0 г стрептомицина сульфата для изготовления глазных капель.

Сложные прописи, содержащие антибиотики, требуют обязательной экспертизы совместимости, в том числе и со вспомогательными веществами.

Активность антибиотиков определяется единицами действия (ЕД), равными количеству субстанции, вызывающему определенное угнетение роста микроорганизмов. Пересчет ЕД в массу представлен в таблице 28.

Из-за быстрой инактивации антибиотиков, введенных в мазь в виде водного раствора, их растирают со стерильным вазелиновым маслом или стерильной основой, то есть вводят по типу суспензий.

Технологию мазей с антибиотиками можно рассмотреть на примере рецепта, в соответствии с которым

Rp.: Benzylpenicillini-natrii 100 000 ЕД

Vaselini,

Lanolini anhydrici aa 4, 0

Misce ut fiat unguentum

Da. Signa. Закладывать за нижнее веко 4 раза в день.

в асептических условиях в стерильную ступку помещают 0, 06 г бензилпенициллина натриевой соли, растирают и смешивают с несколькими каплями стерильного вазелинового масла, вазелином и безводным ланолином, добавляя их частями. Мазь переносят в сте­рильный контейнер с навинчиваемой крышкой. Оформляют этикеткой «Глазная мазь».

Таблица 28 - Масса антибиотика, соответствующая 1 млн ЕД действия. Наименование Масса, г Ампициллин 0, 58 Бензилпенициллина калиевая соль Бензилпенициллина натриевая соль Бензилпенициллина новокаиновая соль Доксициклин Нистатин 0, 625 0, 65 1, 0 1, 15 0, 25 Канамицин 1, 23 Мономицин 1, 0 Неомицина сульфат 1, 564 Стрептомицина сульфат 1, 25 Хлортетрациклин Тетрациклин 1, 0 1, 0 Эритромицин 1, 11

 

Технология порошков с антибиотиками сводится к изготовлению формы по правилам технологии изготовления сложных порошков, соблюдая условия асептики. Так, по рецепту

Rp.: Laevomycetini 0, 25

Erythromycini 0, 2

Norsulphasoli

Streptocidi ana 2, 5

Dimedroli 0, 05

Ephedrini hydrochloridi 0, 05

Misce. Da. Signa. Вдувать в нос 3 раза в день.

в асептических условиях в стерильной ступке тщательно измель­чают 2, 5 г норсульфазола, перемешивают, отсыпают на капсулу, 2, 5 г стрептоцида затирают с 13 каплями спирта этилового, добавляю в ступку 0, 05 г эфедрина гидрохлорида и 0, 05 г димедрола, затем 0, 2 г эритромицина, 0, 25 г левомицетина и 2, 5 г норсульфазола с капсулы, измельчают, тщательно перемешивая. Просеивают через сито капроновое № 41. Изготовленный порошок помещают в стерильный широкогорлый контейнер с навинчиваемой крышкой. Оформляют этикеткой «Наружное» и предупредительной надписью «Хранить в прохладном месте».

Технология суппозиториев с антибиотиками (эритромицин, стрептомицин, левомицетин, натриевая соль оксациллин и др.) предусматривает асептические условия изготовления по правилам технологии суппозиториев. Например, по рецепту

Rp.: Oxacyllini-natrii 0, 1

Olei cacao 1, 5

Misce ut fiat suppositoriae.

Da tales dosis N 20

Signa. По 1 свече 3 раза в день.

в асептических условиях в стерильной ступке растирают 2, 0 г оксациллина натриевой соли, добавляют частями 30, 0 г предварительно простерилизованного масла какао, смесь уминают до получения однородной массы. При недостаточной пластичности массы добавляют небольшое количество стерильного безводною ланолина. Готовят 20 суппозиториев и реализуют их стерильном широкогорлом контейнере с навинчиваемой крышкой. Оформляют этикеткой «Наружное» и предупредительной надписью «Хранить в прохладном месте».

Лекарственные формы с антибиотиками упаковывают в предварительно простерилизованные упаковочные материалы или контейнеры, обеспечивающие стабильность при хранении.

Качество изготовленных глазных капель, суппозиториев, порошков, мазей с антибиотиками оценивают так же, как и других лекарственных форм, то есть проверяют документацию (рецепт, паспорт), оформление, упаковку, физические свойства (цвет, запах, отсутствие механических включений), однородность (суспензионные мази), отклонения в объеме (растворы) или массе (мази, суппозитории, порошки), проводят качественный и количественный анализы.

 

⇐ Предыдущая24252627282930313233Следующая ⇒

Поделиться: