Выделяют две группы хронических лейкозов:

I. Лейкозы миелогенного генеза:

-  Хронический миелолейкоз;

-  Хронический моноцитарный лейкоз;

-  Остеомиелосклероз;

-  Эссенциальный тромбоцитоз;

-  Эритремия.

II. Лейкозы лимфогенного генеза:

-  Хронический лимфолейкоз;

-  Миеломная болезнь;

-  Болезнь Вальденстрема.

 

Хронический миелоидный лейкоз — это злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток-предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которой являются дифференци­рующиеся и зрелые гранулоциты (Н. А. Алексеев, 1998).

При хроническом миелоидном лейкозе развивается клональная миелопролиферация, наблюдается чрезмерное образование гранулоцитов не только в костном мозге, но и экстрамедуллярно (в печени, селе­зенке, других органах и тканях). Клон клеток, формирующийся при хроническом миелолейкозе, к сожалению, на определенном этапе раз­вития заболевания оказывается нестабильным, и это приводит к раз­витию очень тяжелой стадии — бластного криза.

 Хроничес­кий миелоидный лейкоз составляет около 7-15% всех лейкозов. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Заболевание развивается обычно в воз­расте 30-50 лет, в детском и юношеском возрасте хронический миелоидный лейкоз встречается редко (среди всех больных хроническим миелолейкозом лица в возрасте от 5 до 20 лет составляют лишь 10%). Частота хрони­ческого миелоидного лейкоза среди детей составляет 1 случай на 1 млн детского населения (О. О. Никитин, С. А. Мягкова, 1999).

Следует заметить, что в отношении этиологии хронического миелоидного лейкоза сформировалась следующая точка зрения. Доказан­ной считается лишь роль одного этиологического фактора — ионизирую­щей радиации, остальные этиологические факторы не установлены. По мнению Lichtman (1995), химические лейкозогены как этио­логические факторы хронического миелолейкоза пока еще достоверно не идентифицированы. Маркерами генетической предрасположенности к хроническому миелолейкозу является наличие НЬА-антигенов СWЗ и СW4.

Хроническая миелоидная лейкемия является результатом злокаче­ственной трансформации стволовой кроветворной клетки. Наиболее характерной цитогенетической особенностью хроничес­кого миелоидного лейкоза является наличие филадельфийской хро­мосомы. Она обнаруживается у 90-97% больных. Филадельфийская хромосома была обнаружена Nowell и Нungerford в 1960 г. у больных хроническим миелолейкозом в г. Филадельфия. Так была названа 22 хромосома, у которой произошла делеция (уменьшение) длинного плеча. В последующем было установлено, что филадельфийская хро­мосома является результатом реципрокной (взаимной) транслокации генетического материала между 9 и 22 хромосомами t(9;22)(q34.1q11.21). В 9 хромосоме имеется протоонкоген abl, а 22 хромосома содержит протоонкоген с-sis (клеточный гомолог вируса саркомы обезьян, вирустрансформирующий ген) и ген bсг. В редких случаях (около 4% больных) делетированный сегмент хромосомы 22 транслоцируется (переносится) на другие хромосомы.

В результате транслокации t(9;22) образуется химерный ген bсг-abl. Филадельфийская хромосома присутствует в делящихся клетках миелоидного, эритроидного, мегакариоцитарного ряда, моноцитарно-макрофагальных элементах и В-лимфоцитах, но отсутствует в фибробластах костного мозга или других мезенхимальных тканях. Таким образом, филадельфийская хромосома — это хромосома 22 с транслокацией ( t ) в нее фрагмента хромосомы 9, содержащего онкоген с-abl, который сливается с онкогеном bcг, что приводит к образова­нию комплексного гена bсг-abl.

Образование комплексного гена приводит к появлению химерно­го белка с молекулярной массой 210 килодальтон (р210). Белок р210 содержит 1104 аминокислоты, и синтез его кодируется частично ге­ном с-abl и частично геном bсг. Химерный белок р210 обладает значи­тельно более высокой тирозинкиназной активностью, чем нормаль­ный протеин р145, синтез которого кодируется геном с-abl.

Включение гена bсг-abl в линии гемопоэтических клеток обуслов­ливает задержку их созревания и запрограммированную клеточную смерть (апоптоз) и увеличивает ответную реакцию на ростовые факторы. В фазе акселерации хронического миелоидного лейкоза происхо­дит также экспрессия 815-гена.

Как было указано ранее, филадельфийская хромосома обнаружи­вается почти у всех больных хроническим миелоидным лейкозом. У некоторых больных она не выявляется, но у них обнаруживается пе­рестройка гена bсг.

Классификация

Athens (1993) предлагает выделять клинические варианты хрони­ческого миелолейкоза в зависимости от наличия или отсутствия фи­ладельфийской хромосомы, фаз течения хронического лейкоза.

Клинические варианты:

1. Типичный хронический миелоидный лейкоз (с филадельфийской хромосомой);

2. Атипичный хронический миелоидный лейкоз (без филадельфийской хромосомы): 

3. Хронический миелоидный лейкоз у детей.

      Фазы клинического течения:

1. Начальная фаза;

2. Хроническая стабильная стадия;

3. Фаза акселерации;

4. Фаза бластного криза.

       Начальная фаза заболевания распознается далеко не всегда своев­ременно. Это объясняется отсутствием патогномоничных симптомов в этом периоде хронического миелоидного лейкоза. Кроме того, многие больные в начальной фазе активных жалоб не предъявляют вообще. Однако при внимательном исследовании больного и тщательном ана­лизе его ощущений можно выявить определенные клинические при­знаки. Больные жалуются на частные «простудные» заболевания, не­мотивированную слабость и снижение работоспособности. Вначале эта симптоматика выражена незначительно, затем постепенно прогрес­сивно нарастает. Могут также беспокоить не интенсивные боли в обла­сти левого подреберья, особенно при быстрой ходьбе и физической нагрузке, небольшая потливость (преимущественно ночью), редко наблюдается снижение аппетита.

При объективном исследовании больного общее состояние его можно оценить как удовлетворительное. Кожа и видимые слизис­тые оболочки обычной окраски. При исследовании органов и сис­тем обнаруживается лишь небольшое увеличение селезенки. Она плотна и безболезненна при пальпации. Иногда отчетливо пропальпировать селезенку не удается. В этом случае следует уделять особое внимание ультразвуковому исследованию селезенки как наиболее точному методу определения размеров органа. Размеры печени могут оказаться незначительно увеличенными. Выражен­ная спленомегалия в начальном периоде заставляет усомниться в диагнозе хронического миелоидного лейкоза и требует исключе­ния остеомиелофиброза.

Основными методами диагностики хронического миелоидного лей­коза в начальной стадии являются анализ периферической крови и пунктата грудины.

Общий анализ крови характеризуется следующими особенностями:

• общее количество лейкоцитов повышается до 15-20 х 10⁹/л (иногда до 12-15 * 10⁹/л), более высокий лейкоцитоз отмечается реже;

• сдвиг лейкоцитарной формулы влево различной степени выраженности с появлением молодых форм гранулоцитов: промиелоцитов, миелоцитов (обычно в небольшом количестве, иногда единичных);

• некоторое увеличение содержания базофилов (до 3-4%);

• одновременное увеличение количества базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация, нерезко выраженная);

• количество эритроцитов и гемоглобина может оказаться нормальным или незначительно сниженным.

Таким образом, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых элементов гранулоцитарного ряда явля­ются основными лабораторными проявлениями хронического миелоидного лейкоза и позволяют предполагать его при условии, что у больного нет причин, которые могли бы вызвать развитие лейкемоидной реакции нейтрофильного типа (например, выраженных инфекционно-воспалительных процессов). Иногда заболевание выявляется случайно при исследовании анализа крови при профилактическом осмотре, заполнении санаторно-курортной карты.

Исследование пунктата грудины . В миелограмме выявляется увеличе­ние количества клеток гранулоцитарного ряда со сдвигом влево, т.е. по­вышение содержания молодых клеток, кроме того, обнаруживается уве­личение количества мегакариоцитов. Количество бластов в миелограмме незначительно увеличено или остается на верхней границе нормы.

       Хроническая стабильная фаза

В этой фазе заболевания имеется четкая достаточно хорошо выра­женная клинико-гематологическая картина хронического миелоидного лейкоза, стабильно протекающего. Больные жалуются на общую слабость, недомогание, снижение работоспособности, потливость, особенно ночью, боли в костях, снижение аппетита, боли в области левого подреберья (особенно при ходьбе, физической нагрузке). У многих больных отмечается сниже­ние массы тела. У некоторых пациентов имеется повышение темпера­туры тела. Указанные жалобы носят перманентный, стабильный ха­рактер, беспокоят больных многие месяцы и даже годы.

При осмотре больных обращает внимание бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Описано появление неспецифических изменений кожи при хроническом миелоидном лейкозе: пузырьковые и буллезные высы­пания, пустулы, папулы, узелки, петехии и гематомы (при стабильном течении заболевания геморрагические сыпи на коже выражены нерезко). Может быть: похудание, отмечается атрофия мышц, снижение мышечной силы. Лимфатические узлы обычно пальпируются, но никогда не бывает резко увеличены (обычно не больше 0.5-1 см в диаметре).

Наиболее характерным клиническим признаком является спленомегалия. Она наблюдается практически у всех больных (согласно литера­турным данным, к моменту установления диагноза хронического миелоидного лейкоза у 90-95% больных). Степень увеличения селезенки различна. Довольно часто селезенка занимает '/₃ и даже '/₂ левой поло­вины живота, в наиболее тяжелых случаях она занимает всю половину живота. При пальпации селезенка плотна, безболезненна, однако боль­шие степени увеличения селезенки могут сопровождаться пальпаторной болезненностью. Выраженная спленомегалия может осложниться инфарктом селезенки, что проявится резкими болями в области левого подреберья, повышением температуры тела, появлением шума трения брюшины над селезенкой. Диагноз инфаркта селезенки уверенно под­тверждается с помощью ультразвукового исследования.

Увеличение печени наблюдается у 50-60% больных. Печень увеличивается на 4-5 см, иногда больше, поверхность ее гладкая, консистенция плотная. У некоторых больных печень лишь немного выступает из-под реберной дуги. Увеличение печени обусловлено лейкемической инфильтрацией. Асцит наблюдается очень редко.

Костно - мозговая система. Тупые боли в различных костях могут наблюдаться даже в начальном периоде заболевания и значительно более закономерны в последующих стадиях болезни. В развернутой фазе заболевания могут быть различные проявления костно-суставной па­тологии: артралгии, периостальные инфильтраты, субпериостальные кровоизлияния и лейкемические периодонтиты. Характерным симпто­мом является выраженная болезненность в области грудины (чаще в ее срединной части). При надавливании на грудину больной испыты­вает боль и непроизвольно отталкивает руку врача. При рентгенологическом исследовании костей обнаруживаются участ­ки остеолиза, эксцентрическая остеоатрофия, изменение надкостницы, иногда — бревиспондилия — ком­прессионное сплющивание позвонков в грудном и поясничном отделах.

Исследование периферической крови и миелограммы имеет решающее значение в диагностике хронической стабильной фазы хронического миелоидного лейкоза. Как правило, почти у всех больных в этой стадии изме­нения гемограммы и миелограммы четко выражены и весьма характерны.

Общий анализ крови. Обычно наблюдаются следующие изменения:

• лейкоцитоз: количество лейкоцитов увеличено до 50-300 х 10⁹/л и даже больше;

• сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением молодых форм гранулоцитов, промиелоцитов, миелоцитов, миелобластов, однако, количество бластов невелико (как правило, единичные бласты, иногда около 1-2%). Характерным признаком является нали­чие всех переходных форм гранулоцитарного ряда — от самых молодых до зрелых, нет феномена «провала» в отличие от острого лейкоза. Грубых морфологических изменений гранулоцитов нет. Очень характерно снижение активности щелочной фосфатазы в нейтрофилах вплоть до полного ее отсутствия. Однако следует учитывать, что щелочная фосфатаза в нейтрофилах снижается также при полицитемии, идиопатическом миелофиброзе, беременности и при наличии инфекционно-воспалительных процессов;

• увеличение количества эозинофилов и базофилов (эозинофильно-базофильная ассоциация); обычно количество базофилов увеличено до 10-15%;

• увеличение количества тромбоцитов до 600-1000 х 10⁹/д и даже более,
однако у многих больных количество тромбоцитов нормально, у неко­торых даже снижено (редко). Несмотря на повышенное или нормальное
количество тромбоцитов, агрегационная функция их нарушена;

• снижено абсолютное количество лимфоцитов;

• анемия нормохромная, степень ее невелика, как правило, гемоглобин не ниже 100 г/л, в мазке крови могут встречаться единичные эритрокариоциты.

Исследование стернального пунктата. Костный мозг гиперклеточный — содержание миелокариоцитов и мегакариоцитов увеличено, повышено количество гранулоцитов, определяются все элементы гранулоцитарного ряда — молодые и зрелые с наличием всех переходных форм. Число митозов увеличено в 4-5 раз. Количество бластов и промиелоцитов обыч­но не превышает 10% от числа всех клеток. Характерно повышение содер­жания базофилов и эозинофилов. В цитоплазме миелоцитов и метамиелоцитов нейтрофильного ряда может определяться грубая зернистость.

Эритропоэз обычно снижен, содержание эритрокариоцитов в кост­ном мозге уменьшено, но созревание их не нарушено, однако в отдель­ных случаях могут определяться единичные мегалобластные элементы.

Соотношение гранулоциты/эритроциты составляет 10:1-30:1 (в норме 2:1-4:1). Это указывает на явное доминирование гранулоцитопоэза.

Исследование трепанобиоптата крыла подвздошной кости. Отмечает­ся резкое увеличение количества клеток гранулоцитарного ряда (они за­полняют костно-мозговые полости) на разных стадиях созревания, вклю­чая большое количество палочкоядерных и сегменгоядерных нейтрофилов; встречается небольшое количество бластных клеток; значительно гиперплазирован мегакариоцитарный росток; эритропоэз сохранен.

Цитогенетический анализ . Костный мозг и ядросодержащие клет­ки крови более чем у 90% больных хроническим миелоидным лейко­зом содержат филадельфийскую хромосому — t(9;22)(q34;q11). Фила­дельфийская хромосома присутствует в клетках крови всех линий (эритробластах, гранулоцитах, моноцитах, мегакариоцитах), но от­сутствует в большинстве Т-лимфоцитов.

Согласно критериям ВОЗ (2001) выделяют следующие признаки хрони­ческой фазы миелолейкоза:

1. сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и/или печени;

2. содержание лейкоцитов в периферической крови более 80 х 10⁹/л;

3. сдвиг в лейкоцитарной формуле влево с общим количеством
миелобластов и промиелоцитов более 4%;

4. общая клеточность костного мозга более 350 х 10⁹/л;

5. общее количество бластов и промиелоцитов в костном мозге более 8%;

6. содержание клеток нейтрофильного ряда с учетом бластных форм в
костном мозге более 85%;

7. содержание клеток эритроидного ряда в костном мозге менее 5%;

8. общее количество клеток базофильного и эозинофильного рядов в
костном мозге более 6.5%;

9. активность щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови
не более 20% при коэффициенте не выше 0.25%;

1. гиперплазия гемопоэтической ткани за счет клеток гранулоцитарного (часто в сочетании с мегакариоцитарным) ростка в трепанобиоптате костного мозга.

Хроническая стабильная фаза хронического миелолейкоза характе­ризуется монотонностью процесса и продолжительность этой фазы может колебаться от 2 до 10 лет. Сervantes, Robertson, Rozman и соавт. (1994) приводят факторы благоприятного прогноза, наблюдаемые в хронической стабильной фазе. Это молодой возраст, небольшая селе­зенка, количество тромбоцитов ниже 600 х 10⁹/л, невысокий про­цент бластов. При наличии таких признаков продолжительность жиз­ни составляет 8 и более лет. Количество таких больных при хроническом миелоидном лейкозе достигает 13%.

⇐ Предыдущая891011121314151617Следующая ⇒

Поделиться: