АДРЕНЕРГІЧНІ ЗАСОБИ (АДРЕНОМШЕТИКИ)

Вихідними продуктами для синтезу адреналіну і норадреналіну є дві амінокислоти - фенілаланін і тирозин (Рисі8). Синтез катехоламінів прохо­дить у цитоплазмі нейронів. Дофамін, який утворився внаслідок синтезу, поглинаегься спеціальними гранулами, у яких відбувається його перетво­рення в медіатор - норадреналін. У хромафінній тканині надниркових залоз внаслідок введення, метальної групи з норадреналіну утворюється адре­налін. Таким чином, у нервовій тканині (симпатичні волокна, ЦНС) процес утворення катехоламінів відбувається лише до стадії норадреналіну, тоді як у мозковому шарі надниркових залоз синтезується, здебільшого, адреналін (понад 90%) і невелика кількість норадреналіну (схема 1). Інактивація но-. радреналіну і адреналіну проходить, головним чином, за допомогою двох ферментів катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) і моноаміноксидази (МАО). Норадреналін, адреналін, дофаміни є катехоламінами, оскільки в 3 і 4 положеннях ароматичного кільця мають оксигрупи.

Як і холінорецептори, рецептори, що реагують з катехоламінами, не­однорідні.

Норадреналін активує, в основному, ос-рецептори, адреналін - ті й інші ([З - сильніше), а ізопропільний аналог адреналіну (ізадрин) - тільки р_г та Р₂-рецептори.

-141 -

Фармакомаркетинг

Класифікація

Препарати цієї групи збуджують адренорецептори. У залежності від впливу на той чи інший тип рецепторів адреноміметики поділяються на:

Механізм дії

Усі препарати цієї групи подразнюють різні типи адренорецепторів (Рис. 19).

Так, ссгадреноміметики стимулюють (Х| -адренорецептори судин;

az -адреііоміметики - а2-адренорецептори судинорухового центру та симпатичних волокон; р,-адреномтетики - р,-адренорецептори міокарда;

Ргадрепоміметики діють на (Зг-адренорецептори бронхів та матки; Pi+Pz -адреноміметики - на Рі+Рг-адренорецептори бронхів, матки та міокарда; а_ь сс₂ ,Д, Рї-адреноміметики активізують а,, сь, Рь pV адренорецептори, а стимулятор дофамінових рецепторів збуджує до-фамінові рецептори.

Тетризолін — симпатоміметичний засіб для застосування в оф­тальмології та отоларінгології, який стимулює (Хі-адренорецептори, прак­тично не впливаючи (або виявляючи слабку дію) на Р-адренорецептори. Як симпатоміметичний амін тетризолін виявляє судинозвужувальну дію і, та­ким чином, зменшує набряк тканин та ексудацію.

Механізм дії катехоламінів на серце, а також на вуглеводний і жировий обмін повязаний з 'їхньою активуючою дією на фермент

- 142-

f аденілатциклази. Цей фермент каталізує утворення з АТФ циклічного 3,5-аденозинмонофосфату (3,5-АМФ). Останній переводить неактпішу форму фосфорилази в активну. Фосфорилаза забезпечує швидкий глікогеноліз, необхідний для забезпечення енергією посилених серцевих скорочень. Іншою функцією 3,5-АМФ є підвищення пропускної здат­ності мембран м язових волокон для кальцію, який і зумовлює позитив­ний інотропний ефект.

Фармакодинаміка

Адреноміметичпі засоби справляють в органах ті ж ефекти, які спостеріга­ються при подразненні постгангліонарних симпатичних нервів. Найбільше практичне значення має дія адреноміметиків на серцево-судинну систему,

тонус непосмугованих м'язів бронхів і обмін речовин.

Слід мати на ува­зі, що в багатьох орга­нах та тканинах є різні типи адренорецепторів. З активацією а_г адренорецепторів, в ос­новному, пов'язані збу­джуючі ефекти катехо-ламінів, тоді як з актива­цією (3-адренорецепторів - гальмівні (виключаю­чи серце).

Фізіологічна роль пресинаптичних ОСг-ад-ренорецепторів полягає в їх участі в системі зво­ротного негативного зв'язку, який регулює вивільнення норадрена-ліну. При збудженні а₂-адренорецепторів галь­мується вивільнення но-радреналіну. Стимуля­ція цих рецепторів ви­кликає агрегацію тром­боцитів.

аг-адренорецеп-тори збуджуються, в ос­новному, адреналіном, який циркулює в крові.

Судинозвужу­вальна дія катехоламінів на різні судини неодна­кова. Вона виявляється, в першу чергу, на пери­ферійних судинах. Внас-

_ _„, „ .      .   лідок   периферійного

Рис. 18 Синтез норадреналіну та адреналіну.

- 143-

Рис. 19 Локалізація дії адренергічних препаратів.

спазму судин тканинний кровотік знижується, об'єм активно циркулюючої крові зменшується, відбувається так звана "централізація" кровообігу. Така централізація кровообігу може бути корисною у випадках колапсу, коли погіршується кровопостачання життєво важливих органів.

У цілому, судини малого кола кровообігу слабше реагують на катехо-ламіни, ніж судини великого кола. Судини серця й мозку (через (3₂-адренорецептори) відповідають на вплив катехоламінів розширенням, що сприяє поліпшенню живлення мозку й серця (Рис. 20).

Там, де переважають Рг-адренорецептори, адреналін має судинорозши­рювальну дію, тоді як норадреналін практично звужує усі судини, крім вінцевих, у яких переважають р₂-адренорецептори. Оскільки загальний об'єм судин скелетних м'язів, які розширює адреналін, достатньо великий, діастолічний тиск при призначенні цього засобу, звичайно, знижується, а систолічний тиск крові, навпаки, підвищується, внаслідок різкого підсилення роботи серця. На відміну від адреналіну, норадреналін - один з найбільш активних і надійних судинозвужуючих засобів. Норадреналін розглядають як кращий з адреноміметиків для лікування гострих гіпотоній.

Таким чином, якщо адреналін підвищує артеріальний тиск (сис­толічний) в основному за рахунок підсилення роботи серця, то норадре­налін - за рахунок звуження судин.

Адреналін чинить стимулюючу дію безпосередньо на серце. У серці знаходяться р_гадренорецептори, тому ізольоване серце відповідає на дію адренергічних речовин різким посиленням і прискоренням скорочень. Ад­реналін використовують тільки при зупинці серця як засіб швидкої допомо­ги.

- 144-

При нне-денпі адрена­ліну у непу на­стає прискорен­ня пульсу, але при подальшо­му підвищенні артеріального тиску кількість серцевих ско­рочень зменшу­ється. Бради­кардія зумов­лена зростан­ням AT, нас­лідком чого є подразнення барорецепторів дуги аорти і рефлекторне  збудження цен­трів блукаючих нервів. Позитивному інотропному ефектові адреноміметиків сприяє також зростання концентрації цАМФ та збільшення Са²⁺ у кардіоміоцитах. Серце в таких умовах опиняється під одночасною дією двох протилежних впливів: стимулюючого прямого і гальмівного рефлекторного, що може викликати серцеві аритмії. Таке зростання роботи серця потребує збільшеного забезпечення міокадра киснем: підвищується потреба в ньому. У випадках кардіогенного шоку, в основі якого лежить ішемія міокарда, ад­реналін зменшує потребу міокарда в кисні та поглиблює ішемію.

Адреналін знижує, норадреналін практично не впливає на тонус не-посмугованих м'язів бронхів, зменшує гострий набряк їх слизової оболонки, а також м'язів матки.

Адреналін підвищує обмін речовин, сприяє ліполізу.Також чітко проявляється дія адреналіну на вуглеводний обмін. Він різко посилює роз­щеплення глікогену до глюкози. Разом із глюкозою вживається інколи як речовина невідкладної терапії при передозуванні інсуліну. Норадреналін майже не впливає на вуглеводний обмін. У клітинах жирової тканини адре­налін активує рз-адренорецептори, стимулює ліполіз, внаслідок чого в крові зростає вміст вільних жирних кислот. (Табл. 13).

До адреноміметичних засобів непрямої дії належить ефедрин. Позбавлений, на відміну від адреналіну, фенолових гідроксилів, ефедрин не реагує з адренорецепторами. Таким чином, він збуджує адренорецептори не прямо, а через медіатор - норадреналін. Ефедрин викликає ефекти, що виникають внаслідок стимуляції симпатичних нервів. На обмін вуглеводів і ліпідів ефедрин суттєво не впливає. Проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, ефедрин збуджує ЦНС і може викликати стан ейфорії.

-145-

Таблиця 13 Типова локалиація адрепорецепторів і зміни функції органів, що спосте­ рігаються при їх стимуляції

Таким чином, можна зробити висновок, що:

- а_гадреноміметики викликають звуження судин, підвищення AT;

- агадреноміметики справляють гіпотензивний ефект, тобто знижують
судинозвужувальні імпульси з ЦНС (гальмується виділення норадреналіну
та збудженість судинорухового центру);

- Агадреноміметики викликають кардіостимулюючий ефект;

- Ргадреноміметики дають бронхолітичний та токолітичний ефекти;

- Д+ргадреноміметики мають кардіостимулюючу та бронхолітичну дію;

- 146-

- осі, Д, Дгадреномтетики викликають кардіосгимулюючпй ефект; а деякі з них, наприклад, епінефрин та ефедрин підвищують тонус скелетної мус­кулатури, активують процеси глікогенолізу та ліполізу, дають Прон-холітичний та гіпертензивний ефекти. Ефедрин має також "пробуджуючу" дію.

- стимулятор дофаміновихрецепторів - препарат допамін, спричиняє ва-зоконстрикторний ефект.

Показання до застосування та взаємозамінність

1. Найбільш надійний ефект при гіпотонії різного походження (колапс, шок, передозування гангліолітиків, отруєння з пригніченням судинорухово­го центру) досягається при внутрішньовенному крапельному введенні роз­чинів иорадреналіну, фенілефрину г/х, ефедрину г/х. При інших видах шоку (геморагічному, травматичному) їх застосування протипоказане через погіршення мікроциркуляції в органах і тканинах.

2. При зупинці серця за допомогою довгої голки в порожнину лівого шлуночка вводять 0,5-0,7 ампульного розчину адреналіну (краще розвести в 80 мл фізіологічного розчину). Застосування кардіостимулюючого ефекту обмежене через небезпеку виникнення аритмій. Також при зупинці серця можливе використання добутаміну.

3. Бронхіальна астма. У періоди загострень симптоматична терапія мо­же здійснюватися ефедрином. Усунення нападу досягається інгаляцією розчинами ізопреналіну або епінефрину (за допомогою кишенькового інгалятора), підшкірним введенням розчину адреналіну чи ефедрину або призначенням таблеток ізадрину під язик. Можливе також використання орципреналіну сульфату, сальметеролу та ізопреналіну.

4. Адренергічні препарати вживають при анафілактичному шоку,
алергічному набряку та інших алергійних реакціях. При кардіогенному шо­
ку, брадіаритмії використовують орципреналіну сульфат та ізопреналін.

5. При гіпоглікемічній комі використовують епінефрин.

6. При запальних захворюваннях слизових оболонок носа (риніт, фа­рингіт, синусит, сінна гарячка), а також при проведенні риноскопії або лікувальних процедур - тетризолін (тизин), ксилометазолш, оксиметазолін та нокспрей.

7. При набряку та гіперемії слизової оболонки та кон'юнктиви при под­разненні очей, наприклад, внаслідок дії диму, пилу, хлорованої води, алергічних запальних реакціях типу сінної гарячки та у разі підвищеної чут­ливості до пилку рослин; для зменшення печіння, подразнення, свербежу, болю та сльозотечі -тетризолін (візин).

8. Для продовження часу дії і зменшення токсичності місцевих анесте­тиків при провідниковій і термінальній анестезії використовують епінефрин, фенілефрину г/х або ефедрину г/х. Норадреналін вживати не можна, оскільки він викликає некроз через сильний спазм дрібних судин.

9. При загрозі передчасних пологів використовують фенотерол, сальбу-тамол та тербуталін.

10. При гіпертонічній хворобі застосовують гуанфацин, клонідин.

Побічна дія

При застосуванні епінефрину можливе відчуття неспокою, головний біль, тремор.

При введенні норадреналіну під шкіру або в м'язи існує небезпека розвитку некрозів.

-147-

При застосуванні fi -адреностимуляторів можлива нудота, тремор рук, сухість у роті.

Ксилометазолін, оксиметазолін, тетризолін (тизин), нокспрей

викликають сухість у носі.

Тривале застосування впину може викликати подразнення кон'юнктиви, відчуття різі, печіння, реактивної гіперемії, затуманення зору або в поодиноких випадках - мідріаз. Іноді можуть виникати системні сим-патоміметичні ефекти.

Протипоказання

Адреноміметики резорбтивної дії протипоказані при хворобах сер­ця, склерозі мозкових і коронарних судин, гіпертонічній хворобі, гіпертиреозі й діабеті. Ці протипоказання не є абсолютними. Якщо за наяв­ності одного з них у хворого розвинеться небезпечна гіпотонія, адре­номіметики вживати потрібно, але за їх дією повинен здійснюватись особ­ливо ретельний контроль.

Тетризолін (ваин) не можна використовувати при глаукомі, у дітей до 2-х років, у разі підвищеної чутливості до компонентів препарату.

Тетризолін (тизин) - при підвищеній чутливості до тетризоліну, атрофічному риніті, у дітей до 2-х років.

Оксиметазолін не слід використовувати у комплексі з іншими су­динозвужуючими засобами та інгібіторами МАО.

Введення порадреналіпу при фторотановому і циклопропановому наркозах протипоказане.

Не рекомендується застосування /3-адреноміметиків у перші три місяці вагітності та перед пологами.

Застосування добутаміну протипоказане при ідіопатичному гіпертрофічному субаортальному стенозі.

Фармакобезпека

Токсичні ефекти адреноміметиків пов'язані з їх вираженою вазокон-стрикторною дією і небезпечним підвищенням кров'яного тиску. Це може викликати перевантаження міокарда і гостру серцеву слабкість з розвитком набряку легенів. У хворих на атеросклероз різке підвищення кров'яного тиску може призвести до інсульту. Адреноміметики' не можна розглядати як засоби для лікування серцевої недостатності, тому що вони підвищують потребу міокарда в кисні та наділені кардіостимулюючою, а не кардіотонічною дією.

Адренергічні препарати не застосовують при травматичному шоку, викликаному крововтратою, тривалому колапсі, оскільки в цих станах уже є компенсаторний (рефлекторний) спазм судин. Останній під дією цих пре­паратів може посилитися та викликати ішемію (некроз) в органах.

а-адреноміметики несумісні з антидіабетичними пероральними засобами, антикоагулянтами непрямої дії, седативними, серцевими глікозидами, симпатоміметиками, сульфаншамідами.

^адреноміметики несумісні з антиаритмічними, пероральними
антидіабетичними засобами, антикоагулянтами непрямої дії, протисудом-
ними, седативними, серцевими глікозидами, сульфаншамідами, з іншими
бронхолітиками з групи адреноміметиків, інгібіторами МАО, (3-
адреноблокаторами,  препаратами  кальцію,   вітаміном   D,

мінералокортикостероідами.

-148-

ОЯ-Р-адреноміметики несумісні з пероральними антидіабеїичпими засобами, антикоагулянтами непрямої дії, седативними, серцевими глікозидами, симпатолітиками, сульфаніламідами, діуретиками, інсулінами, міорелаксантами, іншими бронхолітиками з групи адреномімегикін, інгібіторами МАО, (3-адреноблокаторами, препаратами кальцію, вітаміном D, мінералокортикостероїдами.

Епінефрин несумісний з аміназином, пеніциліном, еуфіліном, фено­барбіталом, седуксеном, натрію бромідом, дигітоксином, дикумарином, ди­базолом, галоперидолом.

Виникненню аритмій сприяє викликана епінефрином підвищена потреба міокарда в кисні. Небезпека виникнення аритмії обмежує застосу­вання адреналіну для боротьби з судинним колапсом.

Фенілефрину г/х несумісний з ацетилхоліном, бутамідом, бензогек-сонієм, фенобарбіталом, дигітоксином, дикумарином, магнію сульфатом, стрептоцидом, седуксеном, натрію бромідом.

Ізопреналін несумісний з бутамідом, фенобарбіталом, дигітоксином, дикумарином, стрептоцидом, седуксеном, дифеніном, прозерином.

Ксилометазолін не призначають при хронічному нежитю.

Тривале застосування тизину може викликати вторинний набряк слизової носа.

Не рекомендується змішувати очні краплі візин з будь-якими іншими краплями.

Якщо протягом 72 год стан не поліпшується або подразнення чи по­червоніння зберігається чи збільшується, слід припинити застосування воину.

Пацієнтам з важкими захворюваннями серцево-судинної системи (ІХС, АГ), феохромоцитомою, порушенням обміну речовин (гіпертиреоз, цукровий діабет), а також хворим, які отримують інгібітори МАО чи інші препарати, здатні підвищити AT, тетризолін (візин, тизин) слід признача­ти лише у тому разі, коли можлива користь від його застосування переважає потенційний ризик. Хворим із глаукомою застосовувати препарат можна тільки за призначенням лікаря та під його наглядом. Дуже часто викори­стання може спричинити гіперемію кон'юнктиви. Застосовувати тетризо­лін у період вагітності та годування груддю можна лише у тому разі, коли потенціальна користь внаслідок його використання перевищує можливий ризик.

Тазип застосовують за необхідності, але не частіше ніж 1 раз на 4 го­дини. Його не слід застосовувати більше 3-5 днів; повторне застосування можливе тільки через кілька днів.

Комбіноване застосування тизину з інгібіторами МАО або з трици­клічними антидепресантами може призводити до підвищення AT, що зумо­влено судинозвужуючою дією препарату.

Розчин добутаміну несумісний в одному шприці з 5% розчином бікарбонату натрію або іншим лужним розчином.

Ефедрин не слід застосовувати перед сном. Препарат спричиняє наркотичну залежність. Повторне застосування ефедрину призводить до вичерпання запасів медіатора і ослаблення його ефектів. Використання його обмежує тахіфілаксія.

Порівняльна характеристика

а, /3-адреноміметики Епінефрин одержують з надниркових залоз забитої худоби. Суди­нозвужувальний ефект чітко виявляється при його місцевій дії на тканини

- 149-

(високі концентрації). При нанесенні розчину адреналіну на слизові обо­лонки вони відразу бліднуть, що зумовлюється спазмом судин. Резорбтивна дія епінефрину на судини залежить від способу введення його в організм. При підшкірному введенні епінефрину всмоктування відбувається довго внаслідок того, що на місці ін'єкції виникає спазм судин. При такому спо­собі введення ліків у крові утворюється невелика концентрація епінефрину, на яку реагують лише р₂-адренорецептори, і тому виникає судинорозширю­вальний ефект. При внутрішньовенному введенні епінефрину його дія на ОС]-адренорецептори судин проявляється повністю. Внаслідок цього настає виражене звуження судин шкіри і органів черевної порожнини, що веде до підвищення AT.

Ефедрин - алкалоїд, який міститься в різних видах ефедри, за хімічною структурою і фармакологічною дією близький до епінефрину, од­нак є непрямим адреноміметиком. За силою дії значно поступається епінефрину, але на відміну від епінефрину, ефедрин - стійка сполука, не розщеплюється шлунковим соком, зберігає свою активність після введення перорально, діє в десять разів довше, ніж епінефрин. Збуджує ЦНС подібно до фенаміну. У великих дозах викликає психічне і рухове збудження. Збуджує дихальний центр.

На відміну від епінефрину, ефедрин застосовують при міастенії, нарколепсії, отруєннях снодійними та наркозними, при енурезі (робить чут­ливим сон); застосовують тільки за призначенням лікаря. Входить до скла­ду "Новодрину", "Солутану", "Ефатину".

Допамін формально можна віднести до а, Р-адреноміметиків, оскільки він активує адренорецептори ([З] > осі). У зв'язку з цим дофамін розширює судини кишечника, нирок, серця, підвищує скоротливість міокарда, збільшує систолічний і хвилинний об'єм крові, не змінюючи ні частоти скорочень, ні потреби в кисні міокарда. Поєднання цих ефектів дає змогу використовувати дофамін при кардіогенному та інших видах шоку.

ССі-адреноміметики

Норадрепалін у порівнянні з адреналіном має більш виражену суди­нозвужувальну дію. Діє на (Х|-адренорецептори вже в початковій концен­трації, в 1,5 рази сильніше за адреналін підвищує тонус судин і AT. Норад-реналін вводять лише внутрішньовенно через небезпеку розвитку некрозу тканин внаслідок судинозвужувальної дії.

Фенілефрину г/х є стимулятором сх-адренорецепторів. У порівнянні з норадреналіном і адреналіном підвищує AT менш різко, але діє довше, оскільки не руйнує КОМТ (не є катехоламіном).

Тетризоліи (тизин) має судинозвужувальну, протинабрякову та ан-тиексудативну дію, що призводить до звуження дрібних артеріол, змен­шення набряку слизової оболонки носових ходів та зниження ексудації. При місцевому застосуванні практично не резорбується, тому не має побічних ефектів, властивих іншим адреноміметикам. Ефект при викори­станні препарату розвивається дуже швидко (1 хвилина) і діє протягом 8 го­дин.

Тетризоліи (візин) справляє судинозвужувальну, протинабрякову та антиексудативну дію при закапуванні в кон'юнктивальний мішок ока без розвитку мідріазу або феномену рикошета у вигляді реактивної гіперемії. Ефект при використанні візину розвивається через декілька хвилини і три­ває до 4 годин. Використання препарату сприяє зменшенню печіння, подра­знення, свербежу, болю та сльозотечі.

- 150-

Ксіілометазолін викликає більш тривале звуження периферичних судин. Застосовують, головним чином, при гострих ринітах, гайморитах, алергічних кон'юнктивітах. Не рекомендується при хронічному нежитю вживати понад п'ять днів (некроз слизової оболонки).

Оксиметазолін - аі-адреноміметик з тривалістю судинозвужуючої дії 10-12 год. Використовується в ЛОР-практиці.

Нокспрей - судинозвужуючий препарат, що містить оксиметазолін, ментол, камфору та інші. Використовується при алергійних ринітах, сінуситах, гайморитах, фронтитах, євстахіїтах, середньому отиті, при про­веденні риноскопії та інших маніпуляціях у назофарінгіальній зоні. Препа­рат призначається дітям (після 6 років) та дорослим не більше ніж на 7 діб.

/і-адреноміметики

Ізопреналін, збуджуючи (Зр і Р₂-адренорецептори, розширює брон­хи, викликає тахікардію, збільшує серцевий викид, знижує AT, підвищує потребу міокарда в кисні, послаблює тонус матки. Широко застосовується при бронхіальній астмі і інколи при кардіогенному шоку, порушеннях атріовентрикулярної провідності.

Орципреналіну сульфат вибірково збуджує (Зг-адренорецептори, не викликає тахікардії, не змінює AT.

Фенотерол - замінник орципреналіну, більш тривалої дії. Під на­звою Партусистен застосовується для послаблення скорочувальної актив­ності та тонусу матки при загрозі передчасних пологів.

Сальбутамол збуджує (3₂-адренорецептори, у лікувальних дозах не викликає тахикардії та змін артеріального тиску. У вигляді сиропу застосо­вується у педіатричній практиці.

Добутамін збуджує тільки (З)-адренорецептори. Застосовують при декомпенсації серця, пов'язаній з органічними захворюваннями серця або з хірургічним втручанням на серці. Призначають тільки дорослим.

Тербуталін за фармакологічною дією близький до сальбутамолу.

Кленбутерол за структурою та за дією близький до сальбутамолу та тербуталіну. При внутрішньому прийманні швидко всмоктується, при інгаляції викликає швидкий та тривалий терапевтичний ефект ( близько 12 годин).

Сальметерол - селективний р₂-адреностимулятор, володіє пролон­гованою дією, тому використовується 1 раз на добу.

Таблиця 14

Сила і тривалість діїадреноміметиків на рецептори

-151 -

Таблиця 15 Порівняльна характеристика основних адреноміметиків

і

сл

,    Позначення: - відсутність ефекту; + - слабкий; ++ - помірний; +++ - сильний; ++++ - максимальний; * - ефект епінефрину взято за одиницю

Перелік препаратів

-153-

АНТИДДРЕНЕРГІЧШ ЗАСОБИ

Фармакомаркетинг

Класифікація та препарати

Всі антиадренергічні засоби розподіляють на дві основні групи:
адреноблокатори                                    симпатолітики

Відповідно з наявністю двох видів адренорецепторів адреноблокатори

підрозділяють на а- і (3-адреноблокатори.

аі-адрєноблокатори поділяются на 2 групи: (ХіА-адреноблокатори (тамсулозин (омнік)) та а_ш-адреноблокатори (докса-зозин (кардура), празозин, теразозин)

Механізм дії

Препарати цієї групи виявляють блокуючу дію на різні види адрено­рецепторів:

осі + а₂ -, аг і осгадреноблокатори блокують ос_ь а₂-адренорецептори, перешкоджаючи їхньому зв'язку з катехоламінами;

Рг адреноблокатори відповідно блокують (Зі-адренорецептори;

Д + /^адреноблокатори діють на обидва види р^ та pY адренорецептори;

- 154-

гібридні а+ fi -адреноблокатори мають блокуючу дію як на а-, так і на р-адренорецептори.

Механізм дії доксазозину (кардура) у хворих с ДГПЗ зумовленим се лективною блокадою постсинаптичних а_гадренорецепторів, які знаходять­ся у судинах, стромі та капсулі передміхурової залози та у шийці сечового міхура. Доксазозин (кардура) є сильним блокатором підтипу (Хід-адренорецепторів, які складають біля 70% усіх підтипів рецепторів перед­міхурової залози. Саме цим пояснюється його ефективність у пацієнтів і ДГПЗ.

Симпатолітики не мають прямої блокуючої дії на адренорецепто-ри, але вони зменшують запаси норадреналіну в пресинаптичній мембрані.

Фармакодинаміка

а-адреноблокатори зменшують або цілком припиняють симпатич­
ний судинозвужувальний вплив. Тому у фармакодинаміці                                   ос-
адреноблокаторів головними є судинорозширювальна (особливо артеріол і
прекапілярів), гіпотензивна дії. Внаслідок цього поліпшується кровопоста­
чання мозку, шкіри, слизових оболонок.

Судинний тонус при введенні а-адреноблокаторів суттєво не змі­нюється. Значною мірою послаблюється лише судинозвужувальна дія цир­кулюючого в крові адреналіну, тому що ос-адреноблокатори легше блоку­ють дію адреналіну і значно важче (в токсичних дозах) - норадреналіну.

fi -адреноблокатори характеризуються трьома видами дії - антиангі-нальною, антиаритмічною, антитіпертензивною.

Антиангінальна дія пов'язана зі зніманням позитивних інотропного та хронотропного ефектів катехоламінів (зниження частоти та сили серце­вих скорочень). Це, в свою чергу, усуває конфлікт між забезпеченням серця киснем і необхідністю в ньому міокарда. Знижуючи потребу в кисні, Р-адрєноблокатори зменшують ступінь ішемії міокарда, виявляючи таким чином ефективність при ішемічній хворобі серця.

Антиаритмічна дія пов'язана зі зниженням збудження та автома­тизму провідної системи серця, оскільки препарати блокують [3-адренорецептори синусового вузла.

Антигіпертепзивний ефект пов'язаний зі зменшенням серцевого викиду та активності ренінангіотензивної системи. Опір периферичних су­дин під дією р-адреноблокаторів може рефлекторно збільшуватися через зменшення серцевого викиду. Антигіпертензивній дії Р-адреноблокаторів сприяє зумовлена ними блокада адренорецепторів нефрона, внаслідок чого зменшується надходження у кров реніну й утворення ангіотензину П (Схе­ма 1).

/3-адреноблокатори відрізняються не тільки спроможністю блокува­ти Р,- та р2-адренорецептори, але наявністю чи відсутністю мембранос-табілізуючої або внутрішньої симпатомиметичної активності.

Мембраностабілізуючою активністю наділені пропранолол, окспре-нолол, піндолол. Вона полягає у зменшенні проникності мембрани для іо­нів натрію, калію і не пов'язана з блокуванням р-адрєнорецепторів.

Внутрішню симпатоміметичну активність мають піндолол, окспре-нолол. Ця властивість полягає у здатності цих препаратів взаємодіяти з ад-ренорецепторами, активувати їх, викликати невеликий адреноміметичнии ефект, але одночасно запобігати реакції цих самих рецепторів на медіатор нервового імпульсу чи адреноміметичні препарати. Внутрішня симпа-томіметична активність запобігає розвитку повного блоку Р-адрено­рецепторів і пов'язаних з цим ускладнень.

-155-

Під дією симпатолітиків тонус судин знижується, зменшуються реф­лекторні реакції серцево-судинної системи на різні стимули, артеріальний тиск знижується, особливо якщо він був підвищений. Найважливішим у дії симпатолітиків є їхній вплив на серцево-судинну систему, зокрема, гіпотен­зивний ефект, заради якого їх застосовують для лікування гіпертонічної хвороби.

Таким чином, а-адреноблокатори, крім йохімбіну, тамсулозину, ви­кликають розширення периферичних судин і гіпотензивний ефект. Такі препарати, як тамсулозин (омнік), теразозин, доксазозин (кардура), аль-фузозии (дальфаз, дальфаз СР) знижують тонус гладкої мускулатури прос­татичної частини уретри, а йохімбін покращує кровопостачання органів ма­лого таза та підвищує потенцію. Д- та ^j+J^-адреноблокатори виклика­ють антиангінальний, антиаритмічний та антигіпертензивний ефекти.

Гібридні а + fi-адреноблокатори наділені антиангінальним, анти-аритмічним і гіпотензивним ефектами, а також розширюють периферичні судини, а проксодолол знижує внутрішньоочний тиск.

Симпатолітики мають гіпотензивний ефект та розширюють пери­феричні судини.

Показання до застосування та взаємозамінність

ГХ (всі антиадренергічні засоби, крім йохімбіну, тамсулозину (омнік), соталолу);

- ІХС ((3-адреноблокатори, проксодолол);

- гіпертонічний криз (піроксан, фентоламін, гібридні а + (3-адреноблокатори);

- хронічна серцева недостатність (теразозин);

- психогенна імпотенція, атонія сечового міхура (йохімбін);

- аденома простати (доксазозин (кардура), тамсулозин (омнік), альфузо-зин (дальфаз, дальфаз СР), теразозин);

- симптоматичне лікування дизурії при аденомі простати (альфузозин (дальфаз, дальфаз СР));

- облітеруючий ендартеріїт, хвороба Рейно, трофічні розлади (виразки, що погано загоюються, пролежні, відмороження) (празозин, доксазозин (ка­рдура), піроксан, фентоламін, дигідроерготамін);

- мігрень (дигідроерготамін, ніцерголін);

- діагностика феохромоцитоми (фентоламін);

- морфінна та алкогольна абстиненція (піроксан);

- тахіаритмія ((3-адреноблокатори, проксодолол);

- глаукома (проксодолол);

- морська хвороба (піроксан);

- шкірний свербіж (піроксан).

Специфічними показниками до призначення а-адренолітиків є феохро-моцитома - гормонально активна пухлина мозкового шару надниркових залоз. Для неї характерне миттєве підвищення AT, жорстка тахікардія та інші симптоми зайвої секреції адреналіну. Оскільки в генезі кризів при цьо­му захворюванні на відміну від гіпертонії бере участь лише адреналін, а не норадреналін, а-адренолітики є активними речовинами при лікуванні та ді­агностиці феохромоцитоми.

Симпатолітики застосовують при гіпертонічній хворобі.

Побічна дія

При застосуванні а-адреноблокаторів (крім доксазозину (кардура)) можлива ортостатична гіпотензія, рідко - колапс.

-156-

При використанні доксазозшіу (кардура) найчастіше спосгсрігаюіься постуральні ефекти, запаморочення, головний біль, стомлюваність, загальне нездужання, набряки, астенія, сонливість, нудота, риніт.

При застосуванні /3-адреноблокаторш можливий бронхосназм, підвищення периферичного судинного опору, синусова брадикардія, ар­теріальна гіпотензія, серцева недостатність, ангіоспазм.

Після швидкої відміни /3-адреноблокаторів протягом декількох діб може розвиватись синдром «позбавлення».

Празозин, теразозин можуть викликати почастішання сечовипускан­ня.

При прийманні великих доз дигідроерготаміну можуть розвиватися похолодшання шкіри, тромбози.

При застосуванні резерпіну серйозними побічними ефектами, обумов­леними центральною дією препарату, є депресія, екстрапірамідні розлади, зниження статевої потенції у чоловіків, порушення менструального циклу у жінок, сонливість, запаморочення внаслідок активації парасимпатичної нервової системи. Можливі також виразка шлунка, брадикардія, міоз, брон-хоспазм.

Протипоказання

а-адреноблокатори (крім доксазозину (кардура)) протипоказані при вираженому склерозі коронарних артерій та артерій головного мозку, сер­цевій недостатності.

Доксазозин (кардура) - при підвищеній чутливості до хіназолінів.

/3-адреноблокатори - при застійній серцевій недостатності, бронхос-пазмі, тяжких депресіях, інсулінотерапії.

Симпатолітики протипоказані при тяжкій серцевій недостатності, нефросклерозі, вираженому церебральному атеросклерозі, виразковій хво­робі шлунка та 12-палої кишки, епілепсії, паркінсонізмі, депресії, феохро-моцитомі.

Фармакобезпека

(Х-адреноблокатори несумісні з трициклічними антидепресантами.

/3-адреноблокатори несумісні з наркотичними анальгетиками, інгі­біторами холінестерази, трициклічними антидепресантами.

он-/3-адреноблокатори несумісні з серцевими глікозидами.

Симпатолітики несумісні з інгібіторами МАО, гормонами кори надниркових залоз, трициклічними антидепресантами, серцевими глікози­дами, психостимуляторами.

Ацебутолол не можна поєднувати з антиаритмічними препаратами, хінідином, галогенвмісними засобами для наркозу, препаратами, що міс­тять гідроокис алюмінію.

Пропранолол не можна приймати одночасно з транквілізаторами і нейролептиками, ерготаміном.

Окспренолол несумісний з дигітоксином, прозерином, промедолом, стрептоцидом, мезатоном, кофеїном, хлороводневою кислотою, ізадрином, дифеніном.

У хворих на цукровий діабет /3-адреноблокатори посилюють і по­довжують викликану інсуліном гіпоглікемію.

- 157-

Застосовують /3-адреноблокатори для лікування хворих на ішемічну хворобу серця обережно, враховуючи пригнічення р-адреноблокаторами скоротливої функції серця, яка при інфаркті міокарда вже знижена.

а-адреноблокатори і симпатоліпшки можуть спричинити ортоста-тичний колапс.

Піроксан зменшує свербіж, прояви абстиненції та морської хвороби.

Для окспренололу є характерним "синдром відміни".

Доксазозин (кардура) не виявляє негативного впливу на метаболізм, його можна застосовувати у хворих на БА, цукровий діабет, подагру та в осіб похилого віку, а також у пацієнтів з серцевою недостатністю.

Використання доксазозину (кардура) під час вагітності та лактації можливе лише за умов, коли потенційна користь перевищує можливий ри­зик. Слід також ураховувати, що під час прийому препарату (особливо на початку лікування) може знижуватись здатність керувати транспортними засобами та працювати з потенційно небезпечними механізмами.

Гіпотензивний ефект октадину починається на 2-4 день.

Перед їдою приймають ніцерголін; після їди: - тамсулозин (омнік), феитоламін, атенолол (атенолол-ЗТ), резерпін.

Порівняльна характеристика препаратів

а-адреноблокатори

Доксазозин (кардура)      - селективний уроефективний а_г

адреноблокатор. Кардура швидко зменшує обструктивні та іритативні сим­птоми ДГПЗ, покращуючи при цьому показники уродинаміки у 66-71% хворих. У разі застосування препарату 1 раз на добу клінічно значущий гіпотензивний ефект зберігається протягом 24 год. AT знижується поступо­во: максимальний ефект розвивається, як правило, через 2-6 годин після за­стосування препарату. У хворих на АГ AT під час лікування доксазозином однаковий у положенні лежачи і стоячи. На відміну від неселективних бло-каторів аі-адренорецепторів, при тривалому лікуванні доксазозином толе­рантність до препарату не розвивається. Під час терапії рідко спо­стерігаються підвищення активності реніну плазми крові і тахікардія. Док­сазозин позитивно впливає на ліпідний профіль крові, значно знижує індекс атерогенності, вміст загальних ТГ і загального ХС. У зв'язку з цим, він має перевагу перед діуретиками та блокаторами (3-адренорецепторів, які нега­тивно впливають на зазначені параметри. Враховуючи встановлений зв'язок АГ і порушень ліпідного обміну з КС, сприятлива дія доксазозину одночасно на AT і рівень атерогенних ліпідів сприяє зниженню ризику роз­витку ГХС. Лікування кардурою призводить до регресії гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, пригнічення агрегації тромбоцитів та підвищення актив­ності тканинного активатора плазміногену. Крім того, доксазозин поліпшує чутливість периферичних тканин до інсуліну у хворих з її порушенням.

Тамсулозин (омнік) вибірково та конкурентно блокує постсинап-тичні ос_1А-адренорецептори, які знаходяться у простаті, уретрі, шийці сечо­вого міхура, що призводить до зниження їхнього тонусу та покращення відходження сечі. Одночасно зменшуються симптоми обструкції та подраз­нення, що пов'язані з аденомою простати. Оскільки здатність препарату впливати на аід-адренорецептори в 20 разів вище, ніж його здатність взаємодіяти з ащ-адренорецепторами (які локалізовані в стінці судин), то тамсулозин є простатоспецифічним препаратом, практично не змінює рівень AT як у хворих з нормальним вихідним AT, так і у хворих на

- 158-

гіпертензію. Застосовують препарат при доброякісній гіперплазії не редміхурової залози. Не потребує підбору дози, застосовують 1 раз па добу.

Альфузозин (дальфаз, дальфаз СР) - селективний <х_г адреноблокатор, який вибірково блокує рецептори в ділянці трикутника се­чового міхура, уретри та передміхурової залози. Препарат знижує вітурішньоуретральний тиск та полегшує сечовиділення. Знижує тонус гладкихм'язів артерій і вен, зменшує ЗПОС та системний AT.

Йохімбін - алкалоїд, селективно блокує центральні та периферичні аг-адренорецептори та покращує кровопостачання органів малого таза при порушеннях ерекції, підвищує потенцію. Застосовують при психогенній ім­потенції, чоловічому клімаксі, атонії сечового міхура.

Празозин. Особливістю даного препарату є його вибірковий вплив на судинні постсинаптичні (Хі-адренорецептори, що відрізняє його від фен-толаміну та інших ос-адреноблокаторів, які блокують одночасно осі. та аг-адренорецептори кровоносних судин. Характерною для дії празозину є периферична вазодилятація: має одночасно артеріо- та венорозширювальну дію. Застосовують при різних формах артеріальної гіпертензії, а також для лікування застійної серцевої недостатності.

Теразозин блокує осш-рецептори артеріальних судин, викликає їхнє розширення, зменшення ЗПОС та зниження AT. Препарат знижує постна-вантаження на серце, має також гіполіпідемічну дію. Крім того, наближає до норми сечовипускання у хворих на аденому передміхурової залози.

Шроксан, крім звичайних властивостей, що характерні для ос-адреноблокаторів, наділений седативною, протисвербіжною та снодійною діями. Тому його застосовують, крім звичайних показань, при сверблячих дерматитах, безсонні, лікуванні абстинентного синдрому, для профілактики морської хвороби.

Фентоламін - еталонний аг' та а₂-адреноблокатор з короткочасним гіпотензивним ефектом.

Дигідроерготамін - дигідрований алкалоїд ріжок. Наділений слаб­кою утеротонічною дією, «заспокійливим» ефектом на судиноруховий центр. Широко застосовується при мігрені.

Ніцерголін за хімічною структурою є аналогом алкалоїдів ріжок. Крім сх-адреноблокуючої дії він наділений спазмолітичною активністю, особливо вираженою по відношенню до судин мозку та периферичних су­дин.

Р-адреноблокатори

Атенолол (атенолол-ЗТ) є кардіоселективним рі-адреноблокато-ром. Внутрішньою симпатоміметичною активністю не наділений. Відрізняється тривалістю дії. Може призначатись хворим зі схильністю до бронхоспазму та спазму периферичних судин з меншим ризиком, ніж несе-лективні Р-адреноблокатори. Препарат викликає брадикардію.

Метопролол за дією близький до атенололу, однак призначають йо­го 2-3 рази на день. Не рекомендують хворим з бронхоспастичними явища­ми.

Ацебутолол - препарат нового покоління, селективний рі-адреноблокатор. Наділений внутрішньою симпатоміметичною та мем-браностабілізуючою активністю. Мало впливає на ЦНС на відміну від інших препаратів даної групи.

Талінолол - кардіоселективний р\-адреноблокатор. Не викликає бронхоспазму. Обережно призначати вагітним.

Пропранолол - еталонний рід-адреноблокатор. Відміна препарату повинна проводитись поступово.

Окспренолол менше пригнічує міокард, але викликає бронхоспазм.

- 159-

Шндолол є замінником окспренололу.

Надолол є невибірковим $-адреноблокатором, однак на відміну під інших препаратів не знижує нирковий кровотік і швидкість клубочкової фільтрації. У зв'язку з тривалим ефектом може використовуватись 1 рач (іноді 2 рази) на добу.

Соталол - неселективний (3-адреноблокатор, який має виражений антиаритмічний ефект. Основним показанням для нього є аритмія (тахікардія).

Бетаксолол (локрен) - (3-адреноблокатор без внутрішньої симпа-томіметичної активності. Володіє гіпотензивною дією, попереджає підвищення AT, не пригнічує серцеву діяльність, не впливає на метаболізм вуглеводів та ліпідів, не знижує екскрецію натрію. У високих дозах володіє слабо вираженою мембраностабілізуючою дією.

Гібридні (а+ Д)- адреноблокатори

До цієї групи належать такі препарати, як лабеталол та проксодолол.

Поєднання (З-адреноблокуючої та периферичної судинорозширю­вальної дії забезпечує виражений антигіпертензивний ефект лабеталолу.

Проксодолол, на відміну від лабеталолу, має антиішемічну та анти-аритмічну дію, знижує (при інстиляції в кон'юнктивальний мішок) ВОТ. Його використовують при ІХС, аритміях, ГХ кризах, відкрито- та закрито-кутовій формі глаукоми.

Симпатолітики

Резерпін - алкалоїд раувольфії, який має центральну (активує тонус блукаючого нерва) та периферичну (виснажує запаси норадреналіну в над­ниркових залозах і симпатичних закінченнях нервів) дію. Препарат послаб­лює нейрогенний та ендокринний контроль над судинним тонусом, що при­зводить до поступового (8 - 10 днів) зниження AT.

Виражена седативна дія резерпіну також сприяє послабленню тонізуючих впливів ЦНС на судини. Гіпотензивний ефект після закінчення приймання препарату триває декілька тижнів.

Резерпін показаний для комплексної фармакотерапії усіх форм гіпертонічної хвороби, особливо у людей похилого віку.

Для усунення гіпертонічних кризів резерпін вводять внутрішньовенно 2-4 рази на добу.

Перелік препаратів

-160-

ГОРМОНАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ ГІПОТАЛАМУСА, ГІПОФІЗА, ЩИ­ ТОВИДНОЇ, ПАРАЩИТОВИДНОЇ, ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗ ТА СИНТЕТИЧНІ ЦУКРОЗНИЖУЮЧІ ЗАСОБИ

Гормональні препарати - лікарські засоби, що являють собою при­родні гормони або їх синтетичні аналоги.

⇐ Предыдущая567891011121314Следующая ⇒

Поделиться: