VI.3.2. Геномные и хромосомные мутации

Геномные и хромосомные мутации являются причинами возникновения хромосомных болезней (см. рис. VI.3).

К геномным мутациям относятся анеуплоидии и изменение плоидности структурно неизмененных хромосом. Выявляются цитогенетическими методами.

Анеуплоидия — изменение (уменьшение — моносомия, увеличение — трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2п + 1, 2п — 1 и т.д.).

Полиплоидия — увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (Зп, 4п, 5п и т.д.).

У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий являются летальными мутациями.

К наиболее частым геномным мутациям относятся:

трисомия — наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, при синдроме Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре при синдроме Патау; по половым хромосомам: XXX, XXY, XYY);

моносомия — наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомия по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная моносомия у человека, совместимая с жизнью, — моносомия по Х-хромосоме — приводит к синдрому Шерешевского — Тернера (45, Х0).

Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании полопых клеток или утрата хромосом в результате анафазного отставания, когдаво время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная (нормальная) клеточная линия, а другая — моносомная.

Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза (рис. VI.4). Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой возникает трисомия (т.е. в клетке присутствует три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомая зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития.

Рис. VI. 4. Схема нерасхождения хромосом в гаметогенезе и результаты оплодотворения

Хромосомные мутации — это структурные изменения отдельных хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то что хромосомные аберрации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка или избытка генетического материала. Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромосомные и межхромосомные (рис.VI.5).

Рис. VI.5. Виды хромосомных мутаций

Внутрихромосомные мутации — это аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся:

— делении (от лат. deletio — уничтожение) — утрата одного из участков хромосомы, внутреннего или терминального. Это может обусловить нарушение эмбриогенеза и формирование множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча 5-й хромосомы, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, порокам сердца, отставанию умственного развития). Этот симптом о комплекс известен как синдром «кошачьего крика», поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье;

— инверсии (от лат. inversio — перевертывание). В результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивается на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается только порядок расположения генов;

— дупликации (от лат duplicatio — удвоение) — удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по одному из коротких плеч 9-й хромосомы обусловливает множественные пороки, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).

Межхромосомные мутации, или мутации перестройки — обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации (от лат. trans — за, через + locus — место). Это:

— рсципрокная транслокация, когда две хромосомы обмениваются своими фрагментами;

— нереципрокная транслокация, когда фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую;

— «центрическое» слияние (робертсоновская транслокация) — соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.

При поперечном разрыве хроматид через центромеры «сестринские» хроматиды становятся «зеркальными» плечами двух разных хромосом, содержащих одинаковые наборы генов. Такие хромосомы называют изохромосомами.

Как внутрихромосомные (делеции, инверсии и дупликации), так и межхромосомные (транслокации) аберрации и изохромосомы связаны с физическими изменениями структуры хромосом, в том числе с механическими разломами (рис. VI. 6).

Рис. V1.6. Схемы наиболее частых хромосомных аберраций.

Делеции: I — концевая; 2 — интерстициальная. Инверсии: 1 — пери центрическая (с захватом центромеры); 2 — парацентрическая (в пределах одного плеча хромосомы)

⇐ Предыдущая 9 10 11 12 131415 16 17 18 Следующая ⇒