|
Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
|
|
Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
Исследования GMALL 01/81-04/89
В ранних исследованиях проводилась 8-ми недельная индукция ремиссии, состоящая из двух фаз с некоторыми небольшими модификациями [11]. Все пациенты получали предфазу и поддерживающую терапию метотрексатом и 6-меркаптопурином в течение 2, 5 лет. Первый протокол (Таблица 3) был достаточно прост и состоял из трех этапов – 8- ми недельной индукции, 6-ти недельной реиндукции и поддерживающей терапии меркаптопурином и метотрексатом в течение 2, 5 лет. Реиндукция была короче на 2 недели и повторяла индукцию с небольшими изменениями – преднизолон был заменен на дексаметазон, меркаптопурин на тиогуанин, даунорубицин на доксорубицин. Пятилетняя выживаемость составила 39%. Ремиссия была достигнута у 73, 9% пациентов, после первой фазы индукции – у 59, 8%. Летальность в период индукционной терапии - 11, 1%. Таблица 3. Протокол GMALL 01/81 [9]
* максимальная доза 2 мг Профилактика нейролейкоза проводилась интратекальным введением метотрексата в максимальной дозе до 15 мг 1 раз в неделю до 4х введений во II фазу индукции и краниальным облучением в дозе 24 Гр. Протокол 01/81 продемонстрировал достаточно высокие, даже в сравнении с более современными протоколами других исследовательских групп показатели 5-ти летней выживаемости (≈ 40%) несмотря на полное отсутствие этапа высокодозной консолидации и элементов стратификации. Важной особенностью данного протокола являлась непрерывность лечения. Все дальнейшие модификации позволили увеличить показатель 5-летней выживаемости примерно на 15%. Однако, различия в результатах могли быть связаны с тем, что 73, 6% рекрутированных пациентов, были моложе 35 лет и в этой группе 5-летняя выживаемость составила 43%, что существенно ниже результатов современной терапии в этой возрастной группе, особенно при терапии по педиатрическим протоколам или протоколам с интенсивной консолидацией. В протокол GMALL 02/84 была введена стратификация на 2 группы риска, а для пациентов с высоким риском – ранняя (после индукции) и поздняя (после реиндукции) консолидация с использованием стандартных доз цитозин-арабинозида и тенипозида. Критерии стратификации на группы риска были выработаны на основании анализа данных первого исследования и в целом не потеряли актуальности до настоящего времени. Они включают возраст старше 35 лет, инициальный лейкоцитоз более 30 х109/л, время до достижения ремиссии более 4-х недель, pro-B вариант ОЛЛ и Ph+ ОЛЛ. Именно протокол GMALL 02/84 и аналогичная ему ветвь протокола GMALL 04/89 для стандартного риска пользуются наибольшей популярностью для лечения взрослых пациентов в Республике Казахстан. В тоже время эффективность этого протокола уступает современным – ремиссии достигают только 75% пациентов, 52% рецидивируют, ранняя летальность составляет 11%. Протокол GMALL 02/84 не должен применяться в клинической практике, поскольку не содержит терапевтических элементов и подходов, внедренных в последние три десятилетия. Протоколы GMALL 03/87 и 04/89 достаточно похожи (Таблица 4). В обоих протоколах при лейкоцитозе более 25 х109/л предусмотрена предфаза – винкристин 2 мг в/в однократно в первый день и преднизолон 60 мг/м2 внутрь с 1 по 7 дни. 8-ми недельная индукция ремиссии полностью повторяет протокол GMALL 01/81 за исключением более высокой дозы даунорубицина (45 мг/м2) и смещением введения L-аспарагиназы на вторую половину первой фазы индукции. В протоколе 04/89 имеется дополнительное введение циклофосфамида на 43-й день. В реиндукции пациенты получают в отличие от предыдущего протокола не дексаметазон, а преднизолон. Таблица 4.Протоколы GMALL 03/87 и 04/89 [10]
Основные различия протоколов в фазе консолидации. В исследовании 03/87 пациенты высокого риска получали один курс высокодозной консолидации цитарабином (3 г/м2, каждые 12 часов в виде 3-х часовой инфузии, 1-4 дни курса) и митоксантроном (10 мг/м2 в/в 2-6 дни курса). Для пациентов, старше 50 лет, доза цитарабина была снижена до 1 г/м2. Реиндукция и поддерживающая терапия проводилась аналогично GMALL 01/81. В протоколе 04/89 для пациентов высокого риска при наличии совместимого донора была запланирована аллогенная трансплантация ГСК после завершения индукции. При отсутствии донора пациентов рандомизировали на две группы. Первая получала один курс высоких доз цитарабина и митоксантрон (13-я неделя), вторая – три курса высоких доз метотрексата (1, 5 г/м2 в/в в течение 24-х часов) и L-аспарагиназу (13, 15 и 17-я недели) (таблица 4). После реиндукции пациенты получали 2 курса консолидации тенипозидом (60 мг/м2) и цитарабином (75 мг/м2) внутривенно в течение 5 дней. С 39й недели начиналась поддерживающая терапия. Профилактика нейролейкоза проводилась интратекальным введением триплетов. Кроме того, в протокол GMALL 04/89 входило облучение головы в дозе 24 Гр параллельно со второй фазой индукции. Краниальное облучение не приводило к уменьшению частоты нейрорецидивов [11]. Как и следовало ожидать, процент ремиссий при лечении по протоколам 03/87 и 04/89 существенно не изменился и составлял 75% и 81% соответственно. Частота рецидивов при лечении по данным протоколам снизилась с 55% (03/87) до 47% (04/89). Авторы исследования сделали вывод о том, что интенсификация постремиссионной терапии может улучшить прогноз при некоторых прогностически неблагоприятных вариантах. В частности при про-В-ОЛЛ медиана выживаемости при лечении по протоколу GMALL 03/87 составляла 571 день, а при лечении по протоколу 04/89 – 747 дней [10]. Исследование GMALL 05/93 В исследование было включено 1200 пациентов с медианой возраста 35 лет. Частота достижения полной ремиссии составила 83%. У пациентов из группы высокого риска интенсификация индукции и консолидации не улучшила количество полных ремиссий за исключением пациентов с про-В-ОЛЛ. Более широкое использование трансплантации костного мозга в первой ремиссии у пациентов из группы высокого риска привело к увеличению трехлетней безрецидивной выживаемости при Ph+ ОЛЛ с 9% (GMALL 04/89) до 21%. В группе пациентов старше 55 лет обращала внимание высокая летальность в процессе индукционной терапии (до 56 дня), составившая 17%. У пациентов с ОЛЛ более молодого возраста данный показатель не превышал 3-5%. В этой же группе был самый низкий показатель безрецидивной выживаемости. Если в течение 5 лет в ремиссии находились 47% пациентов из группы стандартного риска, 27% из группы высокого риска, то пациентов старше 55 лет было всего 16%. Таким образом, было решено для пожилых пациентов, разработать протокол с меньшей токсичностью, для пациентов из группы высокого риска предусмотреть раннее проведение трансплантации костного мозга. Pro-B-ОЛЛ требует более интенсивной терапии, которая может улучшить прогноз при этом варианте, даже без трансплантации костного мозга. Таблица 5.Протокол GMALL 05/93 [12]
|
Последнее изменение этой страницы: 2017-03-17; Просмотров: 607; Нарушение авторского права страницы