Этапы терапии острых лимфобластных лейкозов

Практически все современные протоколы терапии ОЛЛ у взрослых, за редким исключением, например -HyperCVAD, основаны на модификации педиатрического протокола группы ВFM (Berlin-Frankfurt-Munster). В каждом из протоколов выделяются следующие этапы лечения: индукция, консолидация, поддерживающая терапия и профилактика/лечение нейролейкоза. Одним из этапов терапии, особенно у пациентов из группы высокого риска, является ТКМ.

Индукция

Целью индукционной терапии является редукция опухолевой массы и эрадикация бластных клеток. Состоит из предфазы, и двух фаз индукции. В процессе предфазы завершается процесс обследования и достигается постепенное снижение количества опухолевых клеток для профилактики синдрома быстрого лизиса опухоли. Одной из целей предфазы с преднизолоном была также оценка чувствительности опухоли к данному кортикостероиду, что может являться прогностическим признаком, но во многих протоколах этот подход не применяется.

I фаза индукции является наиболее критическим этапом терапии сопряженным с высоким риском токсических и тяжелых инфекционных осложнений. Большинство программ химиотерапии включают на данном этапе винкристин, антрациклины (обычно даунорубицин от 2х до 4х введений), кортикостероиды (дексаметазон или преднизолон). Использование в I фазе индукции циклофосфамида и аспарагиназы вариабельно.

Летальность в период индукции у взрослых может достигать 5-10%, что значительно выше аналогичного показателя у детей (менее 1%) [22]. Важной проблемой лечения ОЛЛ у взрослых является снижение смертности, ассоциированной с индукционной терапией при сохранении эффективности.

II фаза индукции включает 6-меркаптопурин, циклофосфамид, цитарабин, и проводится вне зависимости от достижения ремиссии после первой фазы. Однако вторая фаза является менее токсичной, и при отсутствии ремиссии после I фазы индукции, обычно требуется более интенсивное лечение.

Антрациклины. В индукционной терапии обычно используется даунорубицин (наиболее часто) или доксорубицин. Оптимальный режим и доза антрациклинов в ходе индукции не определена. Минимальная доза используется в режиме HyperCVAD – 1 введение доксорубицина 50 мг/м². В протоколе GMALL 07/2003 предусмотрено 4 введения даунорубицина в дозе 45 мг/м². В некоторых исследованиях разовая доза даунорубицина увеличена до 60 мг/м² [23]. При использовании интенсивного режима введения антрациклинов (270 мг/м² за 3 дня) была получена высокая частота ремиссий (93%), но эти данные не подтверждены в крупных многоцентровых исследованиях [24]. Использование высоких доз антрациклинов может увеличивать продолжительность и выраженность нейтропении и частоту инфекционных осложнений. В то же время, опыт M. D. AndersonCancerCenter показывает, что невысокие дозы антрациклинов в составе мультиагентной индукционной химиотерапии, также могут давать высокую частоту ремиссий.

Циклофосфамид. Роль циклофосфамида в составе индукционной химиотерапии, в особенности в I фазе индукции в настоящее время однозначно не определена. Препарат является неотъемлемой частью протокола HyperCVAD и II фазы индукции протоколов группы GMALL. В то же время рандомизированное исследование итальянской группы GIMEMA, сравнившее трехкомпонентную схему индукции с включением циклофосфана и без него не выявило различий в частоте ремиссий (81% и 82%) [25].

Глюкокортикостероиды. В настоящее время в терапии ОЛЛ чаще используется дексаметазон. Рандомизированные исследования, сравнивающие преднизолон и дексаметазон у детей, выявили, что использование дексаметазона приводит к меньшей частоте изолированных нейрорецидивов и улучшает бессобытийную выживаемость [26]. Эти особенности связывают с лучшим проникновением дексаметазона в спинномозговую жидкость. Обратной стороной использования дексаметазона является увеличение риска смерти в процессе индукционной терапии, миопатии и нейропсихических событий [27].

Рандомизированное исследование ALL-4 у взрослых пациентов, включившее 325 пациентов от 15 до 71 лет, не выявило преимуществ в терапии дексаметазоном по сравнению с терапией преднизолоном, в том числе в бессобытийной выживаемости, частоте нейрорецидивов и ранней смертности [28].

L-аспарагиназа и PEG-аспарагиназа.Данные препараты являются неотъемлемым компонентом большинства современных протоколов терапии ОЛЛ. Однако оптимальные дозы и режим введения L-аспарагиназы еще не определены. Препараты могут вводиться как в фазе индукции, так и консолидации, в некоторых протоколах используются также на этапе поддерживающей терапии. Включение L-аспарагиназы в схемы индукционной терапии не влияет на частоту ремиссий [29, 30]. Однако, L-аспарагиназа оказывает влияние на продолжительность достигнутой ремиссии и выживаемость. По данным исследования CALGB 9511, у взрослых пациентов при достижении адекватной деплеции аспарагина, медианы общей и свободной от лейкемии выживаемости были стастистически значимо выше (в 2 раза) в сравнении с пациентами, у которых уровень аспарагина не был снижен.

Для достижения адекватной деплеции аспарагина необходимо учитывать фармакокинетические различия L-аспарагиназ. Период полужизни нативной E.coliаспарагиназы составляет 1, 1 сутки, Erwinia аспарагиназы - 18, 5 часов, а PEG аспарагиназы 6 суток [31].

Консолидация

Вся постремиссионная терапия направлена на полную эрадикацию опухолевого клона. Консолидация ремиссии, как правило, включает на одном из этапов высокодозную химиотерапию или увеличение дозы за счет продолжительности лечения и в некоторых протоколах называется интенсификация. По мнению Дитера Хельцера включение в схемы консолидации высокодозной терапии метотрексатом и цитозаром может повысить выживаемость, свободную от болезни более 40% [32].Кроме того, при использовании высоких доз препаратов повышается их проникновение через гематоэнцефалический барьер и, возможно, снижается частота нейрорецидивов.

В современных протоколах обычно используется 6-8 курсов консолидации, из которых 2-4 содержат высокодозный метотрексат, цитарабин и L-аспарагиназу, а 1-2 представляют собой блоки реиндукции. Под высокими дозами Ara-C понимают от 4 до 12 введений препарата в дозе от 1 до 3 г/м², а метотрексата – от 1-1, 5 г/м² до 3 г/м². Более высокие дозы метотрексата (до 5 г/м²) могут использоваться при фенотипически зрелом В-ОЛЛ. [43] До настоящего времени не проведено рандомизированных исследований, которые бы определили оптимальное количество курсов консолидации у взрослых пациентов с ОЛЛ.

В то же время нет оснований абсолютизировать важность роли высоких доз химиопрепаратов. Протокол GMALL 01 без использования данной опции достиг почти 40% 5-летней выживаемости, при том, что возможности проведения сопроводительной терапии и доступность ТКМ были намного меньше, чем в настоящее время. Выживаемость детей, прошедших терапию ОЛЛ по протоколам ALL-MB-91 и ALL-MB-2002 без высокодозной химиотерапии соответствует стандартам, установленным большинством современных западных протоколов [33].

Поддерживающая терапия

Целью поддерживающей терапии является профилактика рецидива болезни. Поддерживающая терапия базируется на ежедневном приеме меркаптопурина и еженедельном введении метотрексата. В некоторых протоколах к поддерживающему лечению также добавляют преднизолон и винкристин. Продолжительность данного этапа от 2 лет и более. Поддерживающая терапия не проводится у пациентов с фенотипически зрелым В-ОЛЛ [34] Одним из наиболее важных факторов, определяющих необходимость поддерживающей терапии у пациентов, кому невозможно проведение аллогенной ТКМ, является персистирование МРБ. [35]

Профилактика нейролейкоза

Инициальный нейролейкоз выявляется в среднем в 6% случаев (от 1 до 10%). [36] Пациенты с нейролейкозом имеют более плохие результаты терапии и рассматриваются как пациенты группы высокого риска, имеющие показания к аллогенной ТКМ. [37] Они получают дважды в неделю интратекальное введение триплетов, раннюю (обычно во второй фазе индукции) лучевую терапию в дозе от 18 до 30 Гр и высокодозную химиотерапию.

Целью профилактики нейролейкоза является уничтожение опухолевых клеток, которые недоступны для воздействия системной химиотерапии из-за наличия гематоэнцефалического барьера. Профилактика может включать также облучение, интратекальное введение метотрексата, цитарабина и кортикостероидов и/или высокодозную системную химиотерапию (метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, L-аспарагиназа). [38, 39] Частота нейрорецидивов при использовании интратекального введения цитостатиков и высокодозной консолидации составляет менее 5% против 30% при терапии без профилактики [40].

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Аутологичная трансплантация ГСК. В нескольких рандомизированных исследованиях не выявлено существенных различий в выживаемости при сравнении стандартной химиотерапии и аутологичной трансплантации ГСК. [41, 42, 43]. Основное возможное преимущество аутологичной трансплантации ГСК при ОЛЛ – сокращение продолжительности терапии. Данная опция может представлять интерес у пациентов с низкой МРБ после индукции, МРБ отрицательным трансплантантом.

Аллогенная родственная и полностью совместимая неродственная трансплантация ГСК. По данным регистров EBMT и CIBMTR общая выживаемость у взрослых пациентов с ОЛЛ после родственной аллогенной трансплантации в первой ремиссии составляет 48-49%, во второй ремиссии – 29-34%. [44, 45] При неродственной трансплантации в первой ремиссии выживаемость несколько ниже – 42-45%, во второй ремиссии – 28%. Летальность, ассоциированная с трансплантацией, в настоящее время колеблется от 25-30% при родственных, и около 32% при неродственных ТКМ.

Аллогенная трансплантация ГСК от совместимого родственного или неродственного донора показана в первой ремиссии пациентам с Ph позитивным ОЛЛ и пациентам из группы высокого риска через 3-4 месяца после установления диагноза, а также пациентам из группы стандартного риска с персистированием МРБ [46]. Во второй ремиссии трансплантация ГСК является предпочтительной стратегией у всех пациентов, так как без проведения ТКМ результаты неудовлетворительные и 5-летняя выживаемость не превышает 4%.

В своем обзоре RichardA. Larsonпровел анализ ряда крупных трайлов, в том числе результаты французского исследования LALA-87, в котором 10-летняя выживаемость пациентов из группы стандартного риска у пациентов, которым проведена ТКМ (49%) значимо не отличается от выживаемости пациентов, получивших стандартную химиотерапию (43%) и пришел к обобщающему заключению – аллогенная транспланлантация не показана пациентам из группы стандартного риска в первой ремиссии. [47].Необходимо признать, что группа стандартного риска является прогностически неоднородной и важным фактором, определеляющим стойкость ремиссии является МРБ, оцененная молекулярно-генетическими методами. 80% пациентов, у которых после завершения консолидации имеется молекулярная ремиссия переживают 5-летний рубеж, тогда как при персистировании МРБ их количество не превышает 43% [7] В группе пациентов стандратного риска частота рецидивов достигает 40-50% и результаты лечения в этой группе экстремально плохие. Поэтому в ближайшем будущем не менее 50% пациентов со стандартным риском, наиболее вероятно, будут рассматриваться как кандидаты для проведения аллогенной трансплантации ГСК в первой ремиссии на основании результатов мониторирования МРБ.

Гаплоидентичная трансплантация и трансплантация ГСК из пуповинной крови. У взрослых пациентов гаплоидентичная трансплантация является экспериментальным подходом, который используется обычно в поздних стадиях болезни в рамках клинических испытаний. Трансплантация пуповинной крови у взрослых используется редко, главным образом из-за ограничений, связанных с количествомСD34+ клеток.

Прогностические факторы

В таблице нижесуммированы наиболее распространенные прогностические факторы, которые используются исследовательскими группами в США и Европе. Наиболее важными прогностическими факторами являются возраст, количество лейкоцитов в дебюте заболевания, время, необходимое для достижения ремиссии и цитогенетические особенности – наличие t(9; 22).

Таблица 11. Неблагоприятные прогностические факторы ОЛЛ по данным различных исследований

Параметры	HyperCVAD[48]	GMALL [49]	MRC UKALL XII/ECOG [50]
Возраст, лет	> 60	> 35	> 35
Лейкоциты, х109/л	> 5	> 30	> 30 (B) > 100 (T)
Время до ремиссии	> 1 курса	> 4 недель
Иммунофенотип	В	Про-В, ранний и зрелый Т
Кариотип	t(9; 22)	-	t(9; 22)
Молекулярные маркеры	BCR-ABL	BCR-ABL, ALL1-AF4	BCR-ABL
Нейролейкоз	+	-
МРБ	-	Персистирование

Возраст. Вероятно является наиболее важным прогностическим фактором. [51] Общая выживаемость в возрасте до 30 лет составляет 34-57% и снижается к возрасту старше 50 лет до 15-17%.[6] Некоторые группы определяют возраст старше 30-35 лет как показание к ТКМ в первой ремиссии [52]. Но известно, что результаты трансплантации ГСК также ухудшаются с увеличением возраста реципиента.

Количество лейкоцитов. Высокий уровень лейкоцитов (более 30, 50, 100 х10⁹/л) ассоциируется с высокой частотой рецидивов, в том числе нейрорецидивов.

Иммунофенотип. Наиболее не очевидный прогностический фактор ОЛЛ. Разные исследовательские группы относят к прогностически неблагоприятным вариантам как некоторые виды В-ОЛЛ, так и Т-ОЛЛ. Зрелоклеточный В-ОЛЛ требует иной концепции лечения и в этом случае его прогноз улучшается. Несмотря на то, что в исследованиях CMALL к прогностически неблагоприятным вариантам отнесены про-В-ОЛЛ и ранний Т-ОЛЛ, после аллогенной трансплантации ГСК наиболее плохие результаты получены для common В-ОЛЛ и пре-В-ОЛЛ с высоким лейкоцитозом. [53] Это свидетельствует о достаточно условном влиянии иммунофенотипа на прогноз.

 

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться: