Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии


Протокол hyperCVAD/HD-Mtx-Ara-C (The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center (Houston, TX))



В США наиболее известны три крупные исследовательские группы по изучению ОЛЛувзрослых - Cancer and Leukemia Group B (CALGB), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Southwest Oncology Group (SWOG). Кроме того, большой популярностью далеко за пределами США пользуется протокол, разработанный в MDAndersonCancerCenter - hyperCVAD.

Протокол hyperCVAD/HD-Mtx-Ara-C используется с 1979 года. Первоначально он применялся у детей с агрессивными В-клеточными лимфомами и фенотипически зрелым В-ОЛЛ [15, 16]. С начала 90х годов прошлого века протокол начал использоваться у взрослых пациентов. В исследовании HagopM. Kantarjian и соавт., включающем 204 пациента с ОЛЛ, медиана возраста составила 39, 5 лет (от 16 до 79 лет), при этом 37% пациентов были старше 50 лет [17]. В данном варианте протокола hyperCVAD были использованы G-CSF и модификация дозы химиопрепаратов для уменьшения токсичности.

Рекомендации Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN от англ. NationalComprehensiveCancerNetwork) предусматривают для пациентов старше 40 лет использование протоколов CALGB 8811, MRCUKALLXII/ECOG 2993 и HyperCVAD, а для пациентов от 15 до 39 лет протоколов GRAAL-2003, COGAALL-0434, CCG-1961, PHETEMAALL-96, CALGB 10403, DFCIALL.

Согласно данных рекомендаций, для пациентов моложе 40 лет преимущество имеют педиатрические протоколы. Однако использование в данной группе протокола HyperCVAD с различными модификациями имеет сопоставимую эффективность: 95% ремиссий после 1го курса, 51% 5-летняя выживаемость [17]. Для пациентов старшей возрастной группы имеются протоколы двух принципиально различных групп:

1. HyperCVAD – протокол, основанный на блоковом импульсном воздействии;

2. CALGB 8811, MRCUKALLXII/ECOG 2993 – протоколы, использующие с некоторыми модификациями стандартную для протоколов GMALL схему индукционной терапии, интенсификацию (в протоколе MRCUKALLXII/ECOG 2993 предусмотрено использование метотрексат 3 г/м2 №3) после достижения ремиссии и длительную поддерживающую терапию до 2-2, 5 лет.

Несмотря на различия в подходах к лечению эффективность всех трех протоколов достаточно сопоставима. Как видно из таблицы, несмотря на более короткую продолжительность индукционной химиотерапии и существенно меньшую дозу антрациклинов, частота достижения ремиссии при использовании режима HyperCVAD является сопоставимой с другими протоколами. При этом доля пациентов старше 40 и 60 лет, которые получали лечение по протоколу HyperCVAD, была достаточно высока и составляла 28% и 20% соответственно. Частота достижения ремиссий у пациентов старше 60 лет при использовании HyperCVAD составляет до 84%, но ранняя летальность в этой возрастной группе достаточно высока (10%) и связана в основном с тяжелыми бактериальными и грибковыми инфекциями.

Таблица 8. Сравнение интенсивности и эффективности индукционных режимов различных протоколов

Протокол; препараты Суммарная доза*, мг Количество введений /суток Продолжительность индукции Частота ремиссий, %
HyperCVAD     14 дней
Циклофосфамид 6/3    
Винкристин 2/2    
Доксорубицин 1/1    
Дексаметазон 8/8    
CALGB 8811     28 дней
Циклофосфамид 1/1    
Винкристин 4/4    
Даунорубицин 3/3    
Преднизолон 21/21    
L-аспарагиназа 72000Ед 6/6    
MRC UKALLXII/ECOG     28 дней (I фаза)
Винкристин 4/4    
Даунорубицин 4/4    
Преднизолон 28/28    
L-аспарагиназа 220 000Ед 11/11    

* расчет доз препаратов на пациента с площадью поверхности тела 2, 0 м2

 

Все три протокола предусматривают интенсификацию химиотерапии после достижения ремиссии, которая достигается за счет увеличения времени химиотерапии (CALGB 8811), увеличение дозы химиопрепаратов в единицу времени (HyperCVAD) и сочетания данных методов (MRCUKALLXII/ECOG 2993).

Наименее интенсивным, но наиболее продолжительным протоколом из всех является CALGB 8811, в котором используются только стандартные дозы препаратов (рисунок). В протоколе M. D. AndersonCancerCenter блоки, аналогичные индукционному HyperCVAD чередуются с блоками высоких доз метотрексата (1 г/м2) и цитозара (2 х 6 г/м2/сут), за счет чего достигается высокая суммарная доза цитозин-арабинозида, превышающая другие протоколы в 40 раз. Основу консолидации ремиссии в протоколе MRCUKALLXII/ECOG 2993 составляют высокие дозы метотрексата, суммарная доза которого в 3 раза превышает аналогичный показатель в протоколе HyperCVAD / HD-Mtx-Ara-C.

Рисунок 3. Сравнение абсолютных суммарных доз препаратов, используемых в режимах консолидации (расчет на пациента с площадью поверхности тела 2, 0 м2)

 

Несмотря на существенные различия в постремиссионной терапии, результаты терапии по всем трем протоколам являются достаточно сходными. Обращает внимание, что доля пациентов старшей возрастной группы получавшей лечение по протоколу HyperCVAD, была наиболее высокой. При этом частота ремиссий у лиц старше 60 лет составила 80%, а в возрастных диапазонах менее 40 лет и 40-59 лет была практически одинаковой, соответственно составляя 95% и 94%.

Таблица 9. Некоторые результаты исследований эффективности ряда протоколов лечения ОЛЛ

Показатели Протоколы
HyperCVAD CALGB 8811 MRC UKALLXII/ECOG 2993
Медиана возраста пациентов, лет 40 лет (15-92) 32 (16-80) ? (15-60)  
Доля пациентов старшей возрастной группы 40-59 лет – 28% ≥ 60 лет – 20% 30-59 лет – 47% ≥ 60 лет – 9% Моложе 35 лет – 65% ≥ 35 лет – 35%
Частота ремиссии < 40 лет – 95% 40-59 лет – 94% ≥ 60 лет – 80% < 30 лет – 94% 30-59 лет – 85% ≥ 60 лет – 39% 91%
Ранняя летальность 4, 8% 9% 4, 7%
Общая 5-летняя выживаемость < 40 лет – 51% 40-59 лет – 30% ≥ 60 лет – 17% 50% * < 30 лет – 69%* 30-59 лет – 39%* ≥ 60 лет – 17%* 38%

* 3хлетняя выживаемость

 

Таким образом, среди протоколов, рекомендуемых NCCN для лечения взрослых пациентов, выделяется оригинальный протокол M. D. AndersonCancerCenter- HyperCVAD /HD-Mtx-Ara-C. В отличие от протоколов других исследовательских групп, применяющих многокомпонентые схемы со сменой препаратов, в том числе среди одной группы в протоколе HyperCVAD используется фиксированный набор химиопрепаратов, химиотерапевтическое воздействие имеет не непрерывный, а импульсный характер с запланированными перерывами между курсами. Основной протокол HyperCVAD /HD-Mtx-Ara-C представлен в таблице.

Таблица 10. Протокол HyperCVAD /HD-Mtx-Ara-C []

Курс; Препарат Доза Дни
HyperCVAD (Курсы 1, 3, 5 и 7)  
Циклофосфан 2 х 300 мг/м2 в/в (3 ч) 1-3
Винкристин 2 мг в/в 4, 11
Доксорубицин 50 мг/м2 (2 ч или 24 ч)
Дексаметазон 40 мг 1-4, 11-14
HD-Mtx-Ara-C (Курсы 2, 4, 6 и 8)  
Метотрексат 1 г/м2 в/в (24 ч)
Цитозар > 60 лет 2 х 3 г/м2в/в (2 ч) 1 г/м2 2, 3
Метилпреднизолон 2 х 50 мг 1-3
Профилактика нейролейкоза Каждый курс до 16, 4 или 8 пункций в зависимости от группы риска
Метотрексат 12 мг интратекально
Цитозар 100 мг интратекально
POMP (поддерживающая терапия) Проводится в течение 2-х лет
6-Меркаптопурин 3 х 50 мг внутрь Ежедневно
Метотрексат 20 мг/м2 внутрь Еженедельно
Винкристин 2 мг/м2 в/в Ежемесячно
Преднизолон 5 х 200 мг/сут внутрь Ежемесячно

 

Курсы повторяются каждые 21 день от начала предыдущего, при условии повышения уровня лейкоцитов более 1 х 109/л, тромбоцитов более 50 х 109/л.

В протоколе HyperCVAD /HD-Mtx-Ara-C предусмотрены следующие модификации дозы химиопрепаратов:

Ø Снижение дозы винкристина до 1 мг при повышении уровня билирубина выше 2 мг/дл (34, 2 мкмоль/л);

Ø Снижение дозы доксорубицина на 25% при повышении уровня билирубина до 2-3 мг/дл (34, 2-51, 3 мкмоль/л), на 50% при билирубине 3-4 мг/дл (51, 3-68, 4 мкмоль/л) и 75% при билирубине более 4 мг/дл (более 68, 4 мкмоль/л);

Ø Снижение дозы метотрексата на 25% при уровне креатинина 1, 5-2 мг/дл (132, 6-176, 8 мкмоль/л) и на 50% при повышении уровня креатинина более 2 мг/дл (более 176, 8 мкмоль/л). Доза метотрексата снижается на 25-50% при развитии нейротоксических осложнений или мукозите III-IV степени;

Ø Разовая доза цитозара снижается до 1 г/м2 у пациентов старше 60 лет, при повышении уровня креатинина более 2 мг/дл (более 176, 8 мкмоль/л) и при уровне метотрексата в конце инфузии 20 мкмоль/л;

Ø При развитии после курса HD-Mtx-Ara-C нейтропении и/или тромбоцитопении III-IV степени в следующих курсах дозы редуцируются на 25-33%. Доза метотрексата снижается: 750 мг/м2 → 500 мг/м2 → 250 мг/м2. Доза цитозара снижается: 2 г/м2 → 1, 5 г/м2 → 1 г/м2.

Использование модификаций дозы позволяет применять протокол у лиц пожилого возраста.

Схема введения основных препаратов в протоколе HyperCVAD, таких как дексаметазон, циклофосфамид, винкристин, антрациклины, цитозар и метотрексат, остается неизменной. Попытки её модифицировать не увенчались успехом. Поскольку доза антрациклинов, используемых в индукции и консолидации ОЛЛ в большинстве протоколов была выше, чем в HyperCVAD, DeborahThomas и соавторы добавили к схеме липосомальный даунорубицин (150 мг/м2) к первому курсу консолидации, но не получили увеличения общей выживаемости. [18] В то же время, дифференцированное добавление к данному протоколу таргетных препаратов, является достаточно эффективной опцией и в настоящее время широко используется: иматиниб при Ph позитивном ОЛЛ [19, 20], ритуксимаб при CD20 позитивном В-ОЛЛ [21].


Поделиться:



Последнее изменение этой страницы: 2017-03-17; Просмотров: 1004; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2024 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (0.02 с.)
Главная | Случайная страница | Обратная связь