|
Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
|
|
Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
Характеристика препарата Иматиниб
Механизм действия препарата Иматиниб заключается в ингибироовании BCR-Abl тирозин-киназы. Для получения максимального терапевтического эффекта, препарат необходимо назначать в дозах, способствующих максимальному подавлению активности BCR-Abl тирозин-киназы или достаточных для индукции апоптоза BCR-Abl-позитивных клеток. В настоящее время оптимальная доза препарата, при которой достигается терапевтический эффект - не менее 400 мг/сут. К наиболее часто встречающимся побочным эффектам относится миелосупрессия, тошнота, рвота, отёки, судороги в мышцах, артралгии, диарея и кожная сыпь. Повышение трансаминаз встречается относительно редко, но часто является критерием для временной отмены терапии иматинибом. Взаимодействие с другими препаратами. Иматиниб метаболизируется в основном в печени под действием ферментов CYP3A4/5 р450. Иматиниб не вызывает повышения уровня данного фермента поскольку концентрация препарата в плазме крови остается постоянной. Снижение концентрации Иматиниба в плазме может отмечаться при одновременном назначении препаратов, стимулирующих этот фермент, что приводит к снижению терапевтической эффективности Иматиниба. К таким препаратам относятся дифенин, карбамазепин и фенобарбитал. И, соответственно, ингибиторы фермента CYP3A4/5 могут приводить к повышению концентрации Иматиниба в плазме. К наиболее мощным ингибиторам, в числе прочих, относятся эритромицин, кетоконазол, ритонавир и саквинавир. Грейпфрутовый сок также является ингибитором данного фермента, поэтому больных следует предупредить о небходимости избегать употребления его в больших количествах. У посттрансплантационных больных, получающих Иматиниб, может наблюдаться повышение уровня циклоспорина, поэтому этой группе пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации Циклоспорина, с соответствующей модификацией его дозы. Иматиниб является также ингибитором CYP2D6 и CYP2C9, и препараты, метаболизирующиеся под действием данных ферментных систем, также должны назначаться с осторожностью. Поскольку варфарин метаболизируется под действием CYP2C9, больным, нуждающимся в терапии антикоагулянтами, разумно назначать низкомолекулярный или стандартный гепарин при проведении терапии Иматинибом. Из-за риска развития кровотечений совместную терапию Иматиниба с антикоагулянтами следует назначать при соблюдении крайних мер предосторожности, если уровень тромбоцитов ниже 100× 109/л, а также после тщательного анализа необходимости проведения совместной терапии этими двумя препаратами. Приём Иматиниба начинают в начале курса Индукция I фаза (c 7го дня) или с начала второго курса Индукции (22 день) и продолжается постоянно, без перерывов. При развитии миелотоксического агранулоцитоза (снижение уровня нейтрофилов менее 0, 5× 109/л) приём Иматиниба необходимо остановить. Возобновляют приём препарата при повышении уровня нейтрофилов более 0, 5× 109/л, тромбоцитов более 10× 109/л. При повторном развитии цитопении дозу Иматиниба необходимо снизить на 25% (до 300 мг/сут). Цитогенетическая ремиссия констатируется если в пунктате костного мозга не выявляются митозы с филадельфийской хромосомой. Молекулярный мониторинг химерного гена BCR-ABLпроводится при каждой пункции. Молекулярная ремиссия констатируется, в том случае если химерный транскрипт гена BCR-Abl не определяется методом ПЦР. Пациента можно не исключать из исследования вследствие тяжелых, возникших в ходе индукции/консолидации и некупируемых в течение длительного времени осложнений (в основном, инфекционных), которые не позволяют в дальнейшем проводить интенсивное лечение в соответствии с протоколом. Больной будет оставаться в исследовании, так как в этой ситуации следует проводить монотерапию Иматинибом. После купирования всех осложнений программное лечение может возобновиться. Осложнения при лечении Иматинибом: Ø Задержка жидкости и отеки. Иматиниб часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме. В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков. Ø Гематологическая токсичность. Лечение Иматинибом ассоциировано с развитием анемии, нейтропении, тромбоцитопении. Во время терапии необходимо постоянно контролировать картину периферической крови. Ø Гепатотоксичность. Во избежание развития печеночной недостаточности во время приёма Иматиниба следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации. Ø Токсичность при длительном лечении. Следует иметь в виду, что при длительной терапии Иматинибом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии). Ø Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды. Тактика ведения пациентов при сочетанном течении острого лейкоза и вирусных гепатитов Длительная персистенция вирусных гепатитов у пациентов с острым лейкозом, получающих длительную цитостатическую терапию может привести к таким осложнениям, как цирроз печени, печёночная недостаточность и рак печени. Проведение противовирусной терапии улучшает качество жизни и повышает выживаемость данных пациентов. При выраженном цитолизе и повышении уровня билирубина проводится стандартное снижение дозы цитостатических препаратов. Вирусный гепатит В Вирусный гепатит В не является прямым противопоказанием для прекращения цитостатической терапии. В данном случае курс химиотерапии должен проводиться при строгом мониторинге печёночных проб (АЛТ, АСТ, общий билирубин, билирубин прямой) и под контролем вирусной нагрузки – проведение ПЦР 1 раз/месяц (количественное определение копий). Реактивация вирусного гепатита В является частым осложнением у HBsAg- и HBcAb-положительных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Профилактическое лечение аналогами нуклеозидов (эпивир: ламивудин, зеффикс; адефовир: гепсера) значительно снижает риск и частоту заболеваемости вирусным гепатитом В и реактивацию имеющегося в анамнезе гепатита В. HBsAg позитивным пациентам следует начинать профилактическую противовирусную терапию до начала химиотерапии и продолжать не менее 3 месяцев после окончания химиотерапии. Для HBsAg-негативных пациентов, у которых подтверждено наличие перенесенной инфекции (HBcAb-позитивные), рекомендуется проведение профилактической противовирусной терапии. Противовирусная терапия назначается после предварительной консультации инфекциониста и гепатолога. Вирусный гепатит С Острый или хронический вирусный гепатит С не является прямым противопоказанием для прекращения цитостатической терапии. В данном случае курс химиотерапии должен проводиться при строгом мониторинге печёночных проб (АЛТ, АСТ, общий билирубин, билирубин прямой) и вирусной нагрузки – проведение ПЦР 1 раз/месяц (количественное определение копий). Стандартную противовирусную терапию гепатита С необходимо проводить пациентам, вышедшим из миелосупрессии более 6 месяцев назад. Рекомендуется введение Пегилированного интерферона и Рибавирина. Доза препаратов, частота и кратность введения определяется для каждого пациента индивидуально после консультации инфекциониста и гепатолога. Литература 1. SiegelR., NaishadhamD., Jemal Ah.Cancer statistics, 2012 CA: A Cancer Journal for Clinicians Volume 62, Issue 1, pages 10–29, January/February 2012. 2. ShaikhM.U., AliN., AdilS.N., KhurshidM. Outcomeofadultpatientswithacutelymphoblastic leukaemia receiving the MRC UKALL XII protocol: a tertiary care centre experience Singapore Med J. 2011 May; 52(5): 370-4. 3. Tangen J.M., Flø isand Y., Haukå s E., Naess I.A., Skjelbakken T., Stapnes C., Tjø nnfjord G.E. Survival in adults with acute lymphoblastic leukaemia Tidsskr Nor Laegeforen. 2010 Sep 9; 130(17): 1710-3. 4. ПаровичниковаЕ. Н., ДавидянЮ. Р., ИсаевВ. Г., СоколовА. Н., КлясоваГ. А., Менделеева Л. П. Итоги лечения острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу ОЛЛ-2005 как основа для новых исследований. Терапевтический архив №7 2009. 5. Gö kbuget N., Hoelzer D. Treatment of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Seminars inHematology. 2009; 46(1): 64-75. 6. Bassan R., Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2011; 29(5): 532-543. 7. Gö kbugetN., KnebaM., RaffTh., TrautmannH., BartramC-R., Arnold R.et al. Adults with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies Blood. 2012 Aug 30; 120(9): 1868-1876. 8. Folber F., Sá lek C., Doubek M., Soukupová Maaloufová J, Valová T, Trka J. et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia according to GMALL 07/2003 study protocol in the Czech Republic - the first experience Vnitr Lek. 2010 Mar; 56(3): 176-82. (abstr). 9. Hoelzer D., Thiel E., Loffler H. et al. Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood. 1988 71: 123–131 10. Ludwig W.D., Rieder H., Bartram C.R., Heinze B., Schwartz S., Gassmann W., Lö ffler H. et al. Immunophenotypic and genotypic features, clinical characteristics, and treatment outcome of adult pro-B acute lymphoblastic leukemia: results of the German multicenter trials GMALL 03/87 and 04/89 Blood. 1998 Sep 15; 92(6): 1898-909. 11. Gokbuget N., Hoelzer D., Arnold R. et al. Treatment of adult ALL according to the protocols of the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL). Hemat/Oncol Clin North Am. 2000 14: 1307–1325. 12. Hoelzer D., Gö kbuget N., Digel W., Faak T., Kneba M. et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia Blood. 2002 Jun; 15; 99(12): 4379-85. 13. Gokbuget N., Baur K-H., Beck J. et al. Dexamethasone dose and schedule significantly influences remission rate and toxicity of induction therapy in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): Results of the GMALL pilot trial 06/99 [abstract]. Blood. 2005 106: 1832. 14. Annino L., Vegna M.L., Camera A., Specchia G. et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study.Blood, 2002; Feb. 99(3): 863-871. 15. Murphy S.B., Bowman W.P., Hustu H.O., Berard C.W. Advanced stage (III-IV) Burkitt's lymphoma and B-cell acute lymphoblastic leukaemia in children: kinetic and pharmacologic rationale for treatment and recent results (1979-1983) ARC Sci Publ. 1985; (60): 405-18. 16. Murphy S.B., Bowman W.P., Abromowitch M., Mirro J. et al. Results of treatment of advanced-stage Burkitt's lymphoma and B cell (SIg+) acute lymphoblastic leukemia with high-dose fractionated cyclophosphamide and coordinated high-dose methotrexate and cytarabine J Clin Oncol. 1986 Dec; 4(12): 1732-9. 17. Kantarjian H.M., O'Brien S., Smith T.L., Cortes J. et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia J Clin Oncol. 2000 Feb; 18(3): 547-61. 18. Thomas D., O'Brien S., Faderl S., Ravandi F. et al. Anthracycline dose intensification in adult acute lymphoblastic leukemia: lack of benefit in thecontext of the fractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone regimen Cancer. 2010 Oct 1; 116(19): 4580-9. 19. Thomas D.A. Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukemia: a new era of challenges Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007: 435-43. 20. Thomas D.A., Faderl S., Cortes J., O'Brien S. et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate Blood. 2004 Jun 15; 103(12): 4396-407. 21. Thomas D.A., O'Brien S., Faderl S., Garcia-Manero G. et al. Chemoimmunotherapy with a modified hyper-CVAD and rituximab regimen improves outcome in de novo Philadelphia chromosome-negative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia J Clin Oncol. 2010 Aug 20; 28(24): 3880-9. 22. Pui C.H., Evans W.E.Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2006; 354: 166-178. 23. Todeschini G., Tecchio C., Meneghini V. et al. Estimated 6-year event-free survival of 55% in 60 consecutive adult acute lymphoblastic leukemia patients treated with an intensive phase II protocol based on high induction dose of daunorubicin. Leukemia. 1998; 12: 144-149. 24. Saarinen U.M., Mellander L., Nysom K. et al. Allogeneic bone marrow transplantation in first remission for children with very high-risk acute lymphoblastic leukemia: a retrospective casecontrol study in the Nordic countries. Bone Marrow Transplant. 1996; 17: 357-363. 25. Annino L., Vegna M.L., Camera A. et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood. 2002; 99: 863-871. 26. Bostrom B.C., Sensel M.R., Sather H.N., Gaynon P.S. et al. Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group Blood. 2003 May 15; 101(10): 3809-17. 27. Teuffel O., Kuster S.P., Hunger S.P., Conter V. et al. Dexamethasone versus prednisone for induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: a systematic review and meta-analysis Leukemia. 2011 Aug; 25(8): 1232-8. 28. Labar B., Suciu S., Willemze R., Muus P. et al. Dexamethasone compared to prednisolone for adults with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: final results of the ALL-4 randomized, phase III trial of the EORTC Leukemia Group Haematologica. 2010 Sep; 95(9): 1489-95. 29. Michael E Rytting Role of L-asparaginase in acute lymphoblastic leukemia: focus on adult patients Blood and Lymphatic Cancer: Targets and Therapy 2012: 2 117–124. 30. Wetzler M., Sanford B.L., Kurtzberg J., DeOliveira D. et al. Effective asparagine depletion with pegylated asparaginase results in improved outcomes in adult acute lymphoblastic leukemia: Cancer and Leukemia Group B Study 9511 Blood. 2007 May 15; 109(10): 4164-7. 31. Vassilios I Avramis, Prakash Nidhi Tiwari Asparaginase (native ASNase or pegylated ASNase) in the treatment of acute lymphoblastic leukemia International Journal of Nanomedicine 2006: 1(3) 241–254. 32. Hoelzer D., Gö kbuget N., Ottmann O., Pui C.H. et al. Acute lymphoblastic leukemia Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2002: 162-92. 33. РумянцеваЮ.В., КарачунскийА.И., Румянцев А.Г. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в россии Педиатрия. 2009; 87(4): 19-27. 34. Bassan R., Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia J Clin Oncol. 2011 Feb 10; 29(5): 532-43. 35. Gö kbuget N., Kneba M., Raff T., Trautmann H. et al. Adult patients with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies Blood. 2012 Aug 30; 120(9): 1868-76. 36. Lazarus H.M., Richards S.M., Chopra R. et al: Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: Results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2006; 108: 465-472. 37. Thomas X., Boiron J.M., Huguet F. et al: Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: Analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol 2004; 22: 4075-4086. 38. Teuffel O., Kuster S.P., Hunger S.P., Conter V. et al. Dexamethasone versus prednisone for induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: a systematic review and meta-analysis Leukemia. 2011 Aug; 25(8): 1232-8. 39. Jabbour E.J., Faderl S., Kantarjian H.M. Adult acute lymphoblastic leukemia Mayo Clin Proc. 2005 Nov; 80(11): 1517-27. 40. Bassan R., Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia J Clin Oncol. 2011 Feb 10; 29(5): 532-43. 41. Thiebaut A., Vernant J.P., Degos L. et al. Adult acute lymphocytic leukemia study testing chemotherapy and autologous and allogeneic transplantation. A follow-up report of the French protocol LALA 87. Hematol Oncol Clin North Am. 2000; 14: 1353-1366. 42. Labar B., Suciu S., Zittoun R. et al. Allogeneic stem cell transplantation in acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin’s lymphoma for patients < or = 50 years old in first complete remission: results of the EORTC ALL-3 trial. Haematologica. 2004; 89: 809-817. 43. Ribera J.M., Oriol A., Bethencourt C. et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial.Haematologica. 2005; 90: 1346-1356. 44. Chaidos A., Kanfer E., Apperley J.F. Risk assessment in haemotopoietic stem cell transplantation: Disease and disease stage. Best Pract Res Clin Haematol. 2007; 20: 125- 154. 45. Loberiza F. Summary Slides 2003 - part III. IMBTR/ABMTR Newsletter 2006; 10: 6-9. 46. Yanada M., Matsuo K., Suzuki T., Naoe T. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as part of postremission therapy improves survival for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia: A metaanalysis. Cancer 2006; 106: 1657-1663. 47. Richard A. Larson Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Is Not Recommended for all Adults with Standard-Risk Acute Lymphoblastic Leukemia in First Complete Remission Biol Blood Marrow Transplant 15: 11-16 (2009) 48. Kantarjian H.M., Thomas D., O’Brien S. et al. Long-termfollow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocyticleukemia. Cancer. 2004; 101: 2788-2801. 49. Hoelzer D., Thiel H., Loffler H. et al. Prognostic factors ina multicenter study for treatment of acute lymphoblasticleukemia in adults. Blood. 1988; 71: 123-131. 50. Goldstone A.H., Richards S.M., Lazarus H.M. et al: In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/ maintenance chemotherapy in all patients: Final results of the International ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 111: 1827-1833, 2008 51. Pui C.H., Evans W.E.Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2006; 354: 166-178. 52. Ribera J.M., Oriol A., Bethencourt C. et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial.Haematologica. 2005; 90: 1346-1356. 53. Arnold R., Beelen D., Bunjes D., et al. Phenotype predicts outcome after allogeneic stem cell transplantation in adult high risk ALL patients. Blood. 2003; 102: abstract #1719. 54. Bé né M.C., Castoldi G., Knapp W. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. Leukemia 1995; 9: 1783–1785. 55. Behm F.B., Campana D. Immunophenotyping In: Childhood Leukemias. Pui C.H., ed. Cambridge: Cambridge Univiversity Press, 1999.p. 111. 56. Gö kbugetN., Stanze D., BeckJ., DiedrichH. et al. Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation Blood 2012 Sep; 120(10): 2032-2041. 57. Fielding A.K. How I treat Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia Blood. 2010 Nov 4; 116(18): 3409-17. 58. Rowe J.M., Buck G., Burnett A.K. et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005; 106(12): 3760-3767. 59. Preti H.A., O’Brien S., Giralt S., Beran M. et al. Philadelphia-chromosome–positive adult acute lymphocytic leukemia: characteristics, treatment results, and prognosis in 41 patients. Am J Med. 1994; 97(1): 60-65. 60. de Labarthe A., Rousselot P., Huguet-Rigal F., Delabesse E. et al. Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study Blood. 2007 Feb 15; 109(4): 1408-13. 61. Chalandon Y., Thomas X., Hayette S. et al. First results of the GRAAPH-2005 study in younger adult patients with de novo Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2008; 112(11): Abstract 12.
Острый миелобластный лейкоз Введение
Острые миелоидные лейкозы являются наиболее частым вариантом лейкемии у взрослых. Заболеваемость составляет 2-4 случая на 100 000 населения и с возрастом увеличивается, достигая 16-18 случаев после 70 лет. [1] 5-летняя выживаемость пациентов, получающих интенсивную терапию в возрасте моложе 60 лет составляет от 30 до 40%, а у пожилых пациентов около 15%. [2, 3] Становится очевидным, что химиотерапия достигла пределов своего потенциала в лечении ОМЛ и дальнейшая интенсификация лечения, модификация режимов введения и комбинации препаратов не приведут к существенному увеличению выживаемости. Ведется интенсивный поиск новых препаратов, большинство из них в настоящее время проходят клинические испытания (клофарабин, сорафениб, типифарниб, ворелоксин, вориностат и др.) и наиболее вероятно они не смогут радикально изменить ситуацию. [4] Оптимальной стратегией у пациентов с ОМЛ в первой ремиссии из группы высокого и промежуточного рисков является проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Данное заключение базируется на результатах систематического обзора и мета-анализа JohnKoreth и соавт., включившего 3638 пациентов с ОМЛ в первой ремиссии, в котором было показано увеличение общей и безрецидивной выживаемости у пациентов после аллогенной совместимой трансплантации ГСК в сравнении с другими видами лечения [5].Для пациентов из группы низкого риска показано отсутствие преимуществ аллогенной трансплантации костного мозга в сравнении со стандартной терапией. Результаты родственной гаплоидентичной трансплантации в первой ремиссии по данным китайского исследования, включающего 419 пациентов с впервые выявленным ОМЛ также превосходят результаты химиотерапии [6].Общая 4-х летняя общая выживаемость после гаплоидентичной трансплантации составляла 77% и статистически значимо превышала аналогичный показатель у пациентов, получавших химиотерапию (54%). При этом показатели общей выживаемости в китайском исследовании выше, чем после родственной совместимой аллогенной трансплантации ГСК, составляющей по данным EBMT 55%. Таким образом, современный протокол терапии ОМЛ в первую очередь должен обеспечивать своевременный отбор пациентов из группы промежуточного и высокого риска молодого возраста и с хорошим соматическим статусом для проведения аллогенной трансплантации ГСК при условии наличия совместимого донора. Иная постремиссионная терапия должна быть предусмотрена только для пациентов из группы низкого риска или при отсутствии донора или других ограничениях для проведения трансплантации ГСК. Этапы лечения Основными этапами химиотерапии при ОМЛ являются индукция ремиссии, консолидация ремиссии, при определенных условиях в качестве послеремиссионной терапии проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Пациенты с гиперлейкоцитозом в дебюте и острым монобластным и миеломонобластным лейкозом нуждаются в профилактике нейролейкемии. Проведение поддерживающей терапии дискутабельно, но в многих протоколах, не использующих высокодозную консолидацию данная терапавтическая опция используется. Индукция ремиссии Стандартным режимом индукции ремиссии у пациентов в возрасте 18-60 лет является схема 7+3: антрациклины (даунорубицин не менее 60 мг/ или идарубицин 10-12 мг/м2 м2 или митоксантрон 10-12 мг/м2 в течение 3-х дней) и цитарабин в течение 7 дней в дозе 100-200 мг/м2 в виде продленной внутривенной инфузии. Данный режим позволяет добиваться ремиссий у 60-80% молодых взрослых и 40-60% пожилых. [7] У пациентов моложе 50 лет повышение дозы даунорубицина привело к увеличению частоты ремиссий (59% vs 74%) и медианы общей выживаемости (19 месяцев vs 34 месяца) без увеличения токсичности и летальности [8]. В группе с неблагоприятными цитогенетическими аномалиями различия в общей выживаемости были статистически незначимы. У пациентов старше 50 лет существенного увеличения частоты ремиссий и выживаемости не наблюдалось. У пациентов в возрасте 60-65 лет повышение дозы даунорубицина до 90 мг/м2 сопровождалось повышением вероятности достижения ремиссии после первого курса, но не повлияло на общую выживаемость. [9] В исследовании AML-10 было проведено сравнение эффективности различных антрациклинов в индукции и консолидации и сделан вывод о большей безрецидивной выживаемости при терапии идарубицином и митоксантроном, однако в исследовании использовался даунорубицин в дозе 50 мг/м2[10]. Кроме того, в исследовании не получено различий в частоте достижения ремиссии ни в одной группе. Антрациклины и антрациклиноиды играют важную роль в терапии ОМЛ, их оптимальные дозы еще нуждаются в уточнении, но эти препараты являются достаточно токсичными. В протоколе Гематологического научного центра (г.Москва) ОМЛ-01.10 была использована высокая суммарная доза антрациклиновых антибиотиков (720 мг/м2), что сопровождалось продолжительными периодами миелосупрессии и требовало увеличения межкурсовых интервалов и модификации протокола у 28% пациентов [11] Известно, что в отдаленном периоде повышение суммарной дозы доксорубицина с 450 до 600 мг/м2 приводит к увеличению частоты сердечной недостаточности с 3, 3% до 8, 7%. [12] Никакие другие изменения схемы (увеличение дозы цитарабина, добавление этопозида, флударабина и др.)не привели к повышению её эффективности [13]. Как показал ряд клинических исследований, праймирование гемопоэтических клеток с помощью ростковых факторов потенциально может привести к увеличению частоты ремиссии и безсобытийной выживаемости у пациентов группы промежуточного риска [14, 15, 16, 17]. Использование Г-КСФ и ГМ-КСФ с целью повышения чувствительности лейкемических клеток к химиотерапии в рутинной практике не рекомендуется. Как американские, так и европейские исследовательские группы применяют для индукции ремиссии у пожилых пациентов схему 7+3, причем в некоторых трайлах с эскалацией дозы даунорубицина до 90 мг/м2 у пациентов в возрасте до 65 лет [4, 18, 19]. Альтернативными режимами, особенно при плохом соматическом статусе являются малые дозы цитозара и гипометилирующие агенты. При использовании Ara-C в дозе 10 мг/м2 2 раза в сутки подкожно в течение 10 дней 1 раз в месяц ремиссия достигается в 18% случаев и однолетняя выживаемость составляет 25%. [20] Гипометилирующие агенты могут использоваться в монотерапии или в сочетании с цитостатиками. Консолидация ремиссии В настоящее время используется две основные стратегии постремиссионной терапии – химиотерапия и сочетание химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, причем преимущество имеет аллогенная трансплантация. Крупное исследование CALGB продемонстрировало преимущество 4 курсов HiDAC (3 г/м2 каждые 12 часов в 1, 3, 5 дни) в сравнении с промежуточными (400 мг/м2 1-5 дни в виде продленной инфузии) и стандартных (100 мг/м2 в/в 1-5 дни) у пациентов с аномалиями CBF гена и, в меньшей степени, у пациентов с нормальным кариотипом. [21] 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе пациентов, имеющих аномалии CBF (inv(16); t(8; 21) при проведении высокодозной консолидации составила 78% в сравнении с 16% при стандартном лечении. При нормальном кариотипе различия соответственно 40% и 20%. Этой же группой было продемонстрировано преимущество 3-х курсов HiDAC в сравнении с одним курсом у пациентов с аномалиями CBF (от англ. Corebindingfactor). В этой группе пациентов никакие другие вмешательства в виде пролонгирования интенсивной консолидации с 3х до 8ми курсов, добавление других химиотерапевтических агентов и проведение аутологичной или аллогенной трансплантации ГСК не превосходят монотерапию высокими дозами цитозара [22, 23, 24, 25] Однако, группа CBF неоднородна и при наличии других генетических аномалий, например, мутаций с-kit или EVI1 имеется риск рецидива. У пациентов без аномалий CBF при наличии совместимого донора оптимальным методом постремиссионной терапии является аллогенная трансплантация ГСК [Korteth], которая обычно выполняется после первого курса консолидации. При отсутствии донора пациентам проводится химиотерапия, направленная на консолидацию ремиссии. В настоящее время нет единого мнения о том какой режим и какое количество курсов является оптимальным для консолидации у пациентов моложе 45 лет. Исследование AML 8B доказало, что у пациентов в возрасте 46-60 лет высокодозная консолидация не привела к увеличению 4-х летней выживаемости, составившей 32% в интенсивной группе и 34% в стандартной (р=0, 29). [26] В интенсивной группе частота рецидивов была меньше, в сравнении со стандартной (75% vs 55%), но выше летальность, связанная с лечением (22% vs 3%). Именно поэтому снижение частоты рецидивов не привело к увеличению общей выживаемости в группе, где проводилась интенсивная консолидация. У пациентов молодого возраста, особенно с нормальным кариотипом и без неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров, высокодозная консолидация, особенно с применением высоких доз цитозара применяется большинством кооперативных групп, но её результаты остаются неудовлетворительными и высокий риск рецидивов сохраняется. [27] Результаты протоколов, которые не используют высокие дозы цитарабина, достаточно сопоставимы с исследованиями, где они применяется. По данным японского исследования после четырех курсов стандартной консолидации без поддерживающей терапии 5-летняя общая выживаемость составила 52, 4%. [28] В немецком исследовании, где применялась высокодозная консолидация, 5-летняя общая выживаемость составила 44, 3% [29]. На результаты исследований влияют не столько дозы и препараты, используемые в консолидации, количество курсов, сколько трансплантационная активность. В исследовании Финской группы показано, что 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость после проведения двух или шести курсов интенсивной консолидации была сопоставима [30]. Таким образом, у пациентов из группы высокого и промежуточного риска при отсутствии возможности аллогенной трансплантации ГСК выполняется консолидация не менее, чем двумя курсами. В большинстве случаев, за исключением пациентов молодого возраста с нормальным кариотипом и без дополнительных молекулярных маркеров плохого прогноза могут использоваться режимы со стандартными дозами. Аутологичная трансплантация ГКС может использоваться как элемент консолидации у пациентов из группы промежуточного цитогенетического риска при отсутствии совместимого донора или как «мост к аллогенной трансплантации». [31] При низкой химиочувствительности опухоли (отсутствие ремиссии после завершения индукции) и наличии неблагоприятных цитогенетических аномалий результаты аутологичной трансплантации ГКС не отличаются от стандартной химиотерапии [32]. Интересные данные получены в исследовании AML96. Выживаемость у пациентов из группы промежуточного риска (post-remissiontreatmentscoregroups) после аутологичной трансплантации составила 62% и значимо превышала не только группу химиотерапии (41%), но и группу пациентов с аллогенной трансплантацией ГСК (44%) [33]. У пожилых пациентов по данным рандомизированного исследования CancerandLeukemiaGroupB повышение дозы цитозара не улучшает ответ и повышает частоту побочных эффектов, в особенности нейротоксических. В настоящее время отсутствует конценсус по вопросу постремиссионной терапии у пожилых пациентов. Вопрос решается в основном индивидуально в зависимости от общего состояния и коморбидного статуса и выбор может варьировать от аллогенной транспланатации ГСК с кондиционированием пониженной интенсивности до проведения паллиативной терапии или адекватного ухода без специфического лечения. Поддерживающая терапия В отличие от острого лимфобластного и острого промиелоцитарного лейкозов, роль поддерживающей терапии при ОМЛ остается спорной. Во многих центрах у молодых взрослых поддерживающая терапия не используется. Поддерживающая терапия может увеличить выживаемость, свободную от болезни, но не оказывает влияния на общую выживаемость [34, 35]. При этом эффективность поддерживающей терапии имеет большее значение при отсутствии или минимальной интенсивности консолидации. В случае применения высокодозной консолидации поддерживающая терапия не приводит к статистически значимому увеличению безрецидивной выживаемости.
А. AMLCG исследование (1981 г). Пациенты в возрасте от 18 до 78 лет получившие от 1 до 2х курсов TAD в стандартных дозах в качестве индукции и 1 курс в качестве консолидации без дальнейшего лечения. Поддерживающая терапия: «ротирующая» программа – ежемесячные курсы цитозара в течение 5 дней в сочетании с 5-тиогуанином, даунорубицином и циклофосфаном. В. AMLCG исследование (1986-1992 гг). Пациенты в возрасте от 16 до 83 лет. Индукционныйрежим у пациентов моложе 60 лет – 2 курса TAD в стандартных дозах или TAD/HAM; у пациентов старше 60 лет от 1 до 2 курсов TAD или HAM в качестве второго курса. Всем пациентам с ремиссией после первого курса после консолидации проводилась рандомизация – 1 курс HAM без последующего лечения или 3 года поддерживающей терапии. Рисунок 7. Безрецидивная выживаемость в зависимости от режима консолидации и поддерживающей терапии [36]
На рисунке вышепредставлены результаты двух исследований группы AMLCG. При условии проведения двух курсов консолидации HAM поддерживающая терапия не приводит к статистически значимому увеличению безрецидивной выживаемости, тогда как после одного курса консолидации в стандартных дозах в группе с поддерживающей терапией безрецидивная выживаемость статистически значимо выше. У пожилых пациентов, учитывая, что в этой группе не проводится высокодозная консолидация необходимость в проведении поддерживающей терапии более очевидна. В таблице суммированы основные рекомендации по терапии ОМЛ. Таблица 26. Терапевтические стратегии при ОМЛ на различных этапах терапии
Выбор постремиссионной терапии ОМЛ остается сложной задачей. Для определения прогноза у пациентов в возрасте 15-60 лет после достижения ремиссии и выбора терапии может использоваться post-remissiontreatmentscoregroup (PRT). Индекс можно рассчитать online (http: //www.leukemia-net.org/content/leukemias/aml/aml_prt_score/index_eng.html) или по формуле [37]. Рефрактерность и рецидив Первичная резистентность является плохим прогностическим признаком и предиктором неэффективности не только стандартной, но и высокодозной химиотерапии. Единственным возможным вариантом лечения в данном случае является аллогенная трансплантация ГСК, но показатели общей выживаемости после проведения трансплантации в данной группе ниже, чем у пациентов с химиочувствительной опухолью и не превышают 20% (в некоторых центрах 30%). [38] Использование высокодозной реиндукции, аллогенной трансплантации ГСК сразу после констатирования первичной резистентности в сочетании с иммуноадоптивной терапией лимфоцитами донора позволяет повысить эффективность лечения в этой группе пациентов. Большинство пациентов с ОМЛ после достижения ремиссии рецидивируют в течение 3х лет после установления диагноза. Прогноз после рецидива ухудшается и результаты терапии остаются неудовлетворительными (Таблица 27). Таблица 27. Прогностические факторы у пациентов (от 15 до 60 лет) с рецидивом ОМЛ [39]
Учитываемые факторы: 1) Продолжительность ремиссии до рецидива: a) > 18 месяцев – 0 баллов b) 7-18 месяцев – 3 балла c) Менее 6 месяцев – 5 баллов 2) Цитогенетические аномалии в дебюте: a) Inv(16) или t(16; 16) – 0 баллов b) t(8; 21) – 3 балла c) Прочие – 5 баллов 3) Предшествующие трансплантации ГСК: a) Нет – 0 баллов; b) Есть – 2 балла; 4) Возраст во время рецидива: a) Менее 35 лет – 0 баллов b) 36-45 лет – 1 балл c) Более 45 – 2 балла Реиндукция ремиссии у пациентов молодго возраста наиболее часто проводится цитозаром в дозах от 1 г/м2 до 3 г/м2 в сочетании с антрациклинами или в монотерапии. [2, 40, 41] При поздних рецидивах может быть эффективна схема 7+3 с идарубицином. У пациентов старше 60 лет токсичность высоких доз цитарабина является неприемлемой и могут быть использованы этопозид (100 мг/м2 в сутки) в течение 5 дней и митоксантрон (10 мг/м2) или схемы 5+2 или 7+3 если они не применялись ранее и пациенты имеют удовлетворительный соматический статус. [42] У пациентов, имеющих потенциальных доноров реиндукция может быть проведена по программе FLAG. |
Последнее изменение этой страницы: 2017-03-17; Просмотров: 723; Нарушение авторского права страницы
