Общая характеристика моногенных болезней.

⇐ ПредыдущаяСтр 4 из 9Следующая ⇒

1.Клиническая картина:

· вовлеченность в процесс многих органов и систем;

· длительное течение с прогрессированием;

· клинический полиморфизм;

· тяжесть заболевания определенного лица не зависит от тяжести заболевания родственников;

· имеется возрастная зависимость клинической манифестации заболевания;

· наличие у больного множественных стигм дисэмбриогенеза (малых аномалий развития);

· умственная отсталость;

· при метаболических нарушениях - необычный запах мочи и пота.

2. Прогнозирование для потомства:

· теоретическое - по законам Менделя (на основе анализа родословной);

· точный прогноз проводится после пренатальной диагностики заболевания.

Прогноз зависит от типа брака (генотипа родителей), и не зависит от количества больных родственников, тяжести заболевания, степени родства с больным.

3 Наследуемость.

Коэффициент наследуемости при моногенных заболеваниях = 100%.

4 Наследование.

Большинство моногенных болезней наследуются, исключение составляют заболевания, которые возникли в результате действия летальных и сублетальных генов, либо протекающие с нарушением детородной функции.

5 Методы диагностики моногенных заболеваний:

· клинический - по описанию фенотипа;

· клинико-генеалогический - по анализу родословной;

· биохимический - определяется продукт мутантного гена (в том случае, если имеется биохимический маркер данного заболевания);

· ДНК - диагностика (если расшифрован генный дефект болезни).

6 Терапия моногенных заболеваний:

· Диетотерапия;

· Заместительная;

· Симптоматическая;

· Хирургическая коррекция;

· Генная инженерия.

Показания к биохимическому генетическому исследованию:

1. Задержка психического развития и умственная отсталость; иногда в сочетании с патологией других органов и систем;

2. Нарушение поведения, расторможенность или аутизм, алалия.

3. Судорожный синдром, мышечная гипо- или гипертония, нарушение координации, летаргическое состояние, гипертермия.

4. Снижение зрения или слепота, снижение слуха или глухота.

5. Деформация скелета, тугоподвижность или разболтанность суставов.

6. Гипо- или гиперпигментация, повышенная фоточувствительность кожи, желтуха, кожные высыпания, экземы.

7. Гепато- и спленомегалия неясной этиологии.

8. Непереносимость отдельных пищевых продуктов и лекарственных препаратов. Появление после их приема рвоты, диареи, снижения аппетита, жирного стула, признаков гемолитической анемии.

9. Признаки мочекислого диатеза, в т.ч. почечно-каменной болезни в детском возрасте.

10. Необычный цвет и запах мочи.

Фенилкетонурия.

(классификация дана по Mc Kusik V.A., 1988)

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ 1.

Классическая фенилкетонурия (ФКУ) описана А. Folling., 1934 г.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией гена, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы.

В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин -4- гидроксилазы, обеспечивающего превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и таких его производных, как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин, и др.

В патогенезе ФКУ имеют значение следующие механизмы:

1. Прямое токсическое действие на ЦНС фенилаланина и его производных;

2. Нарушение в обмене белков, липо- и гликопротеидов;

3. Расстройства транспорта аминокислот;

4. Нарушение метаболизма гормонов;

5. Нарушение обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина);

6. Нарушение функции печени: диспротеинемия, генерализованная гипераминоацидемия, повышение ДФА, метаболический ацидоз, нарушение окислительной и белковосинтезирующей функции клеточных органелл.

Частота классической ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в среднем колеблется от 1: 5000 до 1: 10000 по разным регионам России.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ 2.

Впервые атипичная ФКУ описана I. Smith, 1974 г. Заболевание связано с дефицитом дигидроптеридинредуктазы.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Генный дефект локализуется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р 15.3.

В результате недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина, и триптофана.

Частота заболевания составляет 1: 100 000 новорожденных.

Рано начатое лечение способствует нормализации фенилаланина в крови, однако не предупреждает появление клинической симптоматики, которая развивается в начале второго полугодия жизни. Фенилкетонурию 2 называют диеторезистентной ФКУ.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ 3.

Этот вариант болезни описал S. Kaufman в 1978 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин синтетазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ 2.

Частота болезни составляет 1: 30 000 новорожденных.

Фенилкетонурия 3 также диеторезистентна

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ФКУ.

Эти формы ФКУ связаны с нарушением альтернативных путей обмена фенилаланина. Формируется метилминдальная ацидурия и парагидроскифенилуксусная ацидурия.

МАТЕРИНСКАЯ ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ.

Заболевание развивается у потомков женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте. Патогенез мало изучен, предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Так как эмбрион особенно чувствителен к тератогенным воздействиям, рекомендуется начинать диету еще до наступления беременности. В суточном рационе использовать менее 15-20 мг/кг фенилаланина. При это важно избегать дефицита незаменимых аминокислот.

КЛИНИКА ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.

При рождении больные фенилкетонурией не отличаются от других новорожденных. Манифестация ФКУ происходит обычно в возрасте 2-6 месяцев.

Первыми проявлениями болезни служат:

· вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему;

· повышенная раздражительность, беспокойство;

· срыгивание, рвота;

· судорожные эквиваленты: спонтанный рефлекс Моро, спонтанный рефлекс Бабинского, сосательные автоматизмы, приапизм у мальчиков, атетозные движения;

· судорожный синдром;

· заплесневелый, мышиный, волчий запах мочи и пота.

При отсутствии лечения формируется задержка статико-моторного и психоречевого развития, умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени.

Характерны такие фенотипические особенности, как экзематозные и себорейные сыпи, гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз.

ДИАГНОСТИКА ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.

ФКУ может быть диагностирована на основе обнаружения следующих признаков:

· стойкой гиперфенилаланинемии (более 240 ммоль/л);

· вторичного дефицита тирозина;

· экскреции фенилкетонов с мочой (проба Феллинга на экскрецию фенилпировиноградной кислоты).

В настоящее время, согласно приказу Минздрава России № 316 от 30.12.93 проведение неонатального скрининга на ФКУ стало обязательным. Скрининирующие тесты должны быть простыми, недорогими и информативными. Этим требованиям отвечают методы, используемые для ранней диагностики ФКУ:

· микробиологический тест Гатри;

· метод флюоресцирующих антител (лабораторный комплекс “Флюороскан”, позволяющий проводить 800 проб в час);

· метод тонкослойной хроматографии.

Оптимальные сроки обследования новорожденных - доношенных, зрелых - 5-6 день жизни; недоношенных, незрелых, больных - 10-14 день жизни.

Трактовка результатов:

1 группа - уровень фенилаланина не превышает 200 ммоль/л (1-3 мг%) - норма;

2 группа - уровень фенилаланина составляет 200-500 ммоль/л (3-10 мг%) - гиперфенилаланинемия. В эту группу входят дети с транзиторной гиперфенилаланинемией, вследствие незрелости ферментных систем печени и больные ФКУ. За данной группой проводится наблюдение по следующему плану: если в течение 6 недель при еженедельном исследовании уровень фенилаланина остается менее 500 ммоль/л, контроль за уровнем фенилаланина крови проводят до 1 года первоначально каждые 3 месяца, а затем каждые 6 мес. жизни. При уровне более 500 ммоль/л назначается диетотерапия.

3 группа - уровень фенилаланина превышает 500 ммоль/л (более 10 мг%), диагностируется ФКУ и с момента постановки диагноза назначается диетотерапия.

В настоящее время разрабатываются и внедряются молекулярно-генетические методы диагностики генного дефекта при ФКУ. Прямая диагностика мутантного гена проводится с помощью синтетических олигонуклеотидных зондов, этот метод пригоден для дородовой диагностики ФКУ и выявления гетерозиготного носительства.

Помимо молекулярно-генетического анализа, выявление гетерозигот может осуществляться биохимическими тестами после нагрузки фенилаланином в дозе 25 мг/кг.

Диеторезистентные формы ФКУ диагностируют при помощи:

· исследования биоптеринов мочи;

· перорального нагрузочного теста с тетрагидробоиптерином (через 4-6 часов после однократной дачи нагрузки в дозе 7, 5 мг/кг массы тела происходит резкое снижение и нормализация уровня фенилаланина в крови с одновременным повышением уровня тирозина);

· исследования активности дигидроптеридинредуктазы и 6-пирувоилтетрагидроптерин синтетазы в культуре кожных фибробластов, эритроцитах, гепатоцитах.

ЛЕЧЕНИЕ ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.

1 Главным способом лечения является диетотерапия, ограничивающая поступление в организм фенилаланина; приступить к ней нужно немедленно после установления диагноза.

Из рациона больных исключаются: молоко, молочные продукты, творог, мясо, мясные продукты, колбасы, рыба, яйца, хлебобулочные изделия, фасоль, горох, орехи, шоколад.

Белковым эквивалентом этих продуктов питания становятся гидролизаты белка, либо аминокислотные смеси, лишенные фенилаланина: “Лофенолак”, “Фенилфри” (США), “Берлофен”, “Апонти”, “Гипофенат” у детей до 4-5 лет и “Нофелан” - у детей старше 5 лет.

В пищевой рацион входят овощи, фрукты, мед, растительное масло, безбелковый хлеб.

Наиболее рационально отменять диетическое лечение в возрасте 7-8 лет.

2 Препараты с промедиаторным действием:

· Наком ( комбинация карби ДОФА и лево ДОФА) - доза 100-375 мг/сутки в течение 3-4 недель, перерыв между курсами 1, 5-2 месяца.

· Лево-дофа - доза 10-15 мг/кг в сутки;

· 5-окситриптофан - доза 10 мг/кг сутки.

Ноотропные препараты.

Витамины.

ЛФК, массаж.

6 Диеторезистентные формы. Лечение включает назначение тетрагидробиоптерина - доза 10-20 мг/кг в сутки.

⇐ Предыдущая 1 2 345 6 7 8 9 Следующая ⇒