Лечение рецидивов после алло-ТГСК

1. Введение донорских лимфоцитов

- DLI (частота ответов 0-25%)

- DLI + ПХТ (частота ответов 40%)

2. Гипометилирующие препараты

Новые многообещающие терапевтические подходы, широко обсуждающиеся в последнее время, по поводу которых проводятся многочисленные клинические исследования, возникли в результате глубокого изучения биологии МДС. Среди них следует отметить ингибиторы метилирования ДНК (5-азацитидин, децитабин) и иммуномодулятор — леналидомид. 5-азацитидин обладает двойным механизмом действия. Он встраивается не только в молекулу ДНК, но и в молекулу РНК. В процессе метилирования ДНК гипометилирующие агенты ковалентно связываются с ДНК-метилтрансферазой, что приводит к реактивации генов, после чего восстанавливается дифференцировка гемопоэтических клеток-предшественников и нормальное кроветворение. Азацитидин, выстраиваясь в РНК молекулу, тем самым понижает её количество в клетках, что приводит к цитостатическому эффекту вне зависимости от клеточной фазы. На основании результатов исследования 3 фазы AZA-001 — международное, мультицентровое, контролируемое, в параллельных группах, в котором пациенты МДС высокого риска/ОМЛ (ВОЗ критерии) сравнивались со стандартным лечением (сопроводительная терапия, интенсивная химиотерапия, низкие дозы цитарабина), азацитидин был зарегистрирован, для лечения этих больных. Было показано, что азацитидин в 2, 5 раза увеличивает общую выживаемость.

Терапия ингибиторами метилирования после аллогенной трансплантации

Может улучшить результаты ТКМ при МДС за счет усиления эффекта «трансплантат против лейкoза» (через модулирование экспрессии генов в опухолевых клетках и повышение их иммуногенности).Гены цитокинов Т-лимфоцитов чувствительны к эпигенетической терапии.Снижение экспрессии генов прогрессии и активации клеточного цикла Т-клеток (CCNG2, MTCP1, CD58, ADK). Увеличение экспрессии генов-блокаторов клеточного цикла (DCUN1D2, U2AF2, GADD45B, p53). Длительное применение препарата приводит к гипометилированию промотора FOXP3, его гиперэкспрессии, экспансии Т-регуляторных клеток. Применение 5-azaC после трансплантации предотвращает развитие РТПХ, что приводит к значительному увеличению выживаемости мышей при полностью несовместимой трансплантации костного мозга.

Литература

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Myelodysplastic Syndromes. www.nccn.org

2. Kurzrock R. Myelodysplastic syndrome overview // Semin Hematol. – 2002. – Vol. 39. – P. 18–25.

3. Kantarjian H., Issa J.-P., Rosenfeld C. et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes. Results of a phase III randomized study // Cancer. – 2006. – Vol. 106. – P. 1794–1803.

4. Garcia-Manero G. Modifying the epigenome as a therapeutic strategy in myelodysplasia // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program.). – 2007. – P. 405–411.

5. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. – М.: Медицина, 2007. – 1120 с.

6. Greenberg P., Cox C., LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myeloblastic syndromes // Blood. – 1997. – Vol. 89. – P. 2088–2089.

Хронический лимфолейкоз / лимфома из малых лимфоцитов

Определение

Хронический лимфолейкоз / лимфома из малых лимфоцитов – опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся пролиферацией и накоплением в крови, костном мозге и лимфоидных органах морфологически зрелых и иммунологически некомпетентных В-лимфоцитов, имеющих характерный иммунофенотип (коэкспрессия СD5 и СD23).

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов являются различными манифестациями одного и того же заболевания. В обоих случаях основным субстратом являются клональные малые В-лимфоциты. Отличия заключаются только в том, что при ХЛЛ основная масса опухолевых лимфоцитов сосредоточена в костном мозге и периферической крови, а при лимфоме из малых лимфоцитов в лимфатических узлах.

Диагностические критерии (ESMO, 2011)

Диагноз хронического лимфолейкоза должен быть установлен на основании следующих критериев:

6. Абсолютный моноклональный В-лимфоцитоз (лимфоциты ≥ 5× 10⁹/л) в периферической крови в течение не менее 3х месяцев;

7. Цитологическая характеристика лимфоцитов периферической крови: малые узкоцитоплазменные лимфоциты с конденсированным хроматином ядра не содержащие нуклеолы.

8. Подтверждение клональности В-лимфоцитов по легким цепям (λ или κ ) и выявление абберантого иммунофенотипа (CD19+/СD5+/CD23+/CD20^dim+/CD79β ^dim+) методом проточной цитометрии.

При подтверждении диагноза хронического лимфолейкоза данными проточной цитометрии лимфоцитов периферической крови в цитологическом и гистологическом/иммуногистохимическом исследованиях костного мозга и лимфоузлов нет необходимости.

При выявлении клонального В-лимфоцитоза менее 5× 10⁹/л при отсутствии лимфоданопатии и органомегалии устанавливается диагноз «моноклональный В-лимфоцитоз». Частота трансформации моноклонального В-лимфоцитоза в ХЛЛ составляет 1-2% в год.

Диагностика

Перечень обязательных исследований для верификации диагноза, определения стадии заболевания

Ø Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов;

Ø Иммунофенотипирование периферической крови на проточном цитофлюориметре (СD3, CD5, CD10, CD20, CD23, cyclinD1, легкие цепи, IgM);

Ø Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровеHbIgA, IgM, IgG, мочевая кислота, креатинин, мочевина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой);

Ø Ультразвуковое исследование периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, в т.ч. селезенки.

Биопсия лимфоузла проводится при подозрении на синдром Рихтера. Пункционная тонкоигольная биопсия лимфатического узла и цитологическое исследование пунктата не рекомендуются. При сложностях в дифференциальной диагностике рекомендуется проведение эксцизионной или инцизионной биопсии лимфоузла с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Проведение биопсии подразумевает обязательное цитологическое исследование отпечатков лимфоузла.

 

Перечень рекомендуемых исследований

1. Цитогенетическое исследование костного мозга;

2. Исследование костного мозга методом FISH (t(11; 14), t(11q, v); +12; del(11q); del(13q); del(17p));

3. Молекулярно-генетическое исследование: мутационный статус генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGHV);

4. Иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи (свободные легкие цепи сыворотки крови, электрофорез с иммунофиксацией сыворотки крови и суточной мочи). При отсутствии возможности проведения иммунохимического исследования – электрофорез белков сыворотки.

5. Дополнительные диагностические тесты

6. ПЭТ/КТ всего тела при подозрении на синдром Рихтера для определения предпочтительного лимфатического узла для биопсии;

7. ИФА и ПЦР на маркеры вирусных гепатитов при планировании терапии Ритуксимабом;

8. КТ грудного и брюшного сегментов с контрастированием при подозрении на bulky;

9. β ₂ микроглобулин;

10. Прямая проба Кумбса, гаптоглобин

11. ЭКГ, Эхо-кардиография;

12. Проба Реберга-Тареева;

13. HLA типирование;

Классификация

Таблица 1. Классификация стадий ХЛЛ по K. Rai

Стадия	Характеристика	Прогноз	Медиана вы­живаемости
	Только лимфоцитоз более 15 × 109/л в кро­ви, более 40 % в кост­ном мозге	Хороший	Такая же, как в популяции
I	Лимфоцитоз + увели­чение лимфатических узлов	Проме­жуточ­ный	9 лет
II	Лимфоцитоз + спленомегалия и/или гепатомегалия независи­мо от увеличения лимфатических узлов	Проме­жуточ­ный	6 лет
III	Лимфоцитоз + гемоглобин ме­нее 100 г/л независи­мо от увеличения лимфатических узлов и органов	Плохой	1, 5 года
IV	Лимфоцитоз+тромбоциты менее 100× 109/л независимо от нали­чия анемии, увеличе­ния лимфатических узлов и органов	Плохой	1, 5 года

 

Таблица 2. Классификация стадий ХЛЛ по J. Binet

Стадия	Характеристика	Медиана выживаемости
А	Гемоглобин более 100 г/л, тромбоцитов более 100- 109/л, увеличение лимфатических узлов в 1—2 об­ластях	Такая же, как в популяции
В	Гемоглобин более 100 г/л, тромбоцитов более 100 • 109/л, увеличение лимфатических узлов в трех и более областях	7 лет
С	Гемоглобин менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100 • 109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и неза­висимо от увеличения органов	2 года

 

Таблица 3. Прогностическая стратификация в зависимости от результатов молекулярно-генетических исследований

Молекулярно-цитогенетическое исследование методом FISH
Неблагоприятный прогноз	Нейтральный для прогноза	Благоприятный прогноз
del(11q) del(17p)	Норма +12	del(13q) как единственная аномалия
Молекулярно-генетическое исследование методом секвенирования ДНК
> 2% мутаций IGHV		< 2% мутаций IGHV

 

Лечение

Верификация диагноза хронического лимфолейкоза не означает начало лечения. Учитывая, что все существующие методы терапии не оказывают существенного влияния на продолжительность жизни пациентов, но потенциально могут её уменьшить за счет усугубления имеющегося иммунодефицита и увеличения риска инфекций, показания к началу химиотерапии должны быть четко определены.

Пациенты, не имеющие симптомов, или имеющие незначительные проявления заболевания, не оказывающие влияние на качество жизни, лечению не подлежат.

Показания к началу лечения

Ø Наличие В-симптомов, ухудшающих качество жизни;

Ø Анемия и/или тромбоцитопения, обусловленные инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками (продвинутая стадия болезни: С по Binet, III—IV по Rai);

Ø Массивная лимфаденопатия или спленомегалия, создающая компрессионные проблемы;

Ø Удвоение абсолютного числа лимфоцитов в кро­ви менее чем за 6 мес (только у пациентов с лимфоцитозом более 30× 10⁹/л);

Ø Аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения, резистентные к стандартной терапии.

Показания к началу терапии необходимо оценивать критически.

При аутоиммунных осложнениях (гемолитическая анемия, тромбоцитопения) если нет дополнительных показаний к началу терапии ХЛЛ, проводится лечение по протоколам лечения аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении.

⇐ Предыдущая16171819202122232425Следующая ⇒

Поделиться: