Антагонисты рецепторов тромбопоэтина
Антагонисты рецепторов тромбопоэтина рекомендуются при рецидиве после спленкэтомии или при наличии противопоказаний к её выполнению. Наиболее доказанный эффект при лечении рефрактерной иммунной тромбоцитопении имеют агонисты тромбопоэтина.
Таблица 42. Терапия второй линии у взрослых пациентов с иммунной тромбоцитопенией
Рекомендуемая тактика лечения
| Приблизительная частота достижения эффекта
| Приблизительное время достижения эффекта
| Токсичность терапии
| Длительность стойкого эффекта
| Спленэтомия
| Приблизительно 80% пациентов достигают эффекта; две трети пациентов достигают стойкого ответа.
| 1-24 дня
| Кровоизлияния, перипанкреатические гематомы, поддиафрагмальные абсцессы, раневые инфекции, смерть, пневмококковая инфекция, лихорадка, сепсис, тромбоз
| Примерно у двух третей пациентов стойкий ответ без проведения дополнительной терапии сохраняется в течение 5-10 лет.
| Ритуксимаб 375 мг/м2 еженедельно, 4 введения (более низкие дозы тоже могут быть эффективными)
| 60% пациентов; полный ответ достигают 40% пациентов
| 1-24 дня
| Очень редко, как правило, после первой инфузии лихорадка, озноб, сыпь, или боль в горле. Более серьезные реакции включают сывороточную болезнь и (очень редко), бронхоспазм, анафилактический шок, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоз артерий сетчатки, инфекции и развитие фульминантного гепатита за счёт реактивации гепатита В. В редких случаяхт прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
| Устойчивый ответ в течение более 3-5 лет в 15% -20% пациентов.
| Антогонисты рецепторов ТПО элтромбопаг 25-75 мг, ежедневно, перорально
| У 70% пациентов достигнут при приёме 50 мг препарата, 81% - при 75мг (уровень тромбоцитов 50 тыс/мкл)
| У более 80% пациентов, получавших 50 или 75 мг элтромбопага ежедневно уровень тромбоцитов увеличился к 15 дню.
| Побочные эффекты, встречавшиеся, по крайней мере у 20% больных: головная боль; Серьёзные побочные эффекты, связанные с лечением: фиброз костного мозга, ухудшение тромбоцитопении при
прекращении приёма препарата, тромбоз, в 13% нарушения функции печени.
| При постоянном приёме препарата эффект сохраняется до 1, 5 лет
| Антагонисты ТПО ромиплазмин 1-10 мг/кг подкожно, 1 раз/неделю
| Повышение уровня тромбоцитов при проведении спленэктомии у 79% пациентов, без проведения спленэтомия – 88%.
| 1-4 недели (у пациентов с количеством тромбоцитов < 30 тыс/мкл достигалось повышение количества > 50 тыс/мкл)
| Побочные эффекты, по крайней мере у 20% больных: головная боль, повышенная утомляемость, носовые кровотечения, боль в суставах и ушибы (по аналогии заболеваемости в группе плацебо)
| До 4х лет при постоянном приёме препарата
| Винкаалколоиды:
Винкристин – общая доза 6 мг (1-2 мг – инфузия 1 раз/нед);
Винбластин – общая доза 30 мг (инфузии по 10 мг 1 раз/нед);
У некоторых пациентов инфузии винкристина и винбластина, используются как альтернативная терапия
| Высокая вариабельность ответа: у 10-70% пациентов
| 5-7 дней
| Невропатия, особенно при повторном применении и у пожилых людей, нейтропения, лихорадка, флебит/тромбофлебит в месте инфузии
| Нормальное количество тромбоцитов достигалось у 6 из 9 (9/12 была реакция) пациентов при долгосрочном применении (3-36 мес, в среднем, 10 мес)
| Азатиоприн 1-2 мг/кг (максимально 150 мг/сут)
| У двух третей пациентов
| Медленно, может появиться после 3-6 месяцев приёма препарата.
| Редко проявляются: слабость, потливость, повышение трансаминаз, тяжелая нейтропения с инфекцией, панкреатит
| У четверти пациентов ответ достигается при поддерживающей терапии
| Циклоспорин А 5 мг/кг/сут 6 дней, затем 2, 5-3 мг/кг/сут
| Дозо-зависимый эффект. Высокая скорость ответа (примерно в 50-80% случаев) при терапии малыми «сериями»
| 3-4 недели
| У большинства пациентов, приходящие: увеличение креатинина в сыворотке крови, гипертония, повышенная утомляемость, парестезии, гиперплазия десен, миалгия, диспепсия, гипертрихоз, тремор
| У более половины пациентов при применении низких доз сохранялась ремиссия (не менее 2-х лет)
| Циклоспорин А 1-2 мг/кг перорально, ежедневно, по-меньшей мере, в течение 16 недель
| У 24-85% пациентов
| 1-16 недель
| Нейтропения, острые глубокие венозные тромбозы, тошнота, рвота.
| В 50% случаев сохранялся стойкий ответ
| Даназол 200 мг 2-4 р/сут
| В 67% полный или частичный ответ
| 3-6 мес
| Частые побочные эффекты: акне, увеличение роста волос на лице, увеличение холестерина, аменорея, повышение трансаминаз
| В 46% случаев ремиссия сохранялась в среднем 119 ± 45 месяцев и средняя продолжительность терапии даназолом составила 37 мес
| Дапсон 75-100 мг
| У 50 % пациентов
| 3 недели
| Редкие, обратимые: вздутие живота, анорексия, тошнота, метгемоглобинурия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом Г-6ФД.
| Устойчивый ответ у двух третей пациентов
| Мофетила микофенолат 1000 мг 2 р/сут, не менее 3-4 нед
| Частичный ответ у 75% пациентов, полный ответ в 40% случаев
| 4-6 нед
| Редко: головная боль, боли в пояснице, вздутие живота, анорексия, тошнота
| Эффект сохраняется в течение короткого времени после прекращения лечения
|
Особенности ведения беременных с иммуной тромбоцитопенией
Диагностика
Диагноз ИТП предполагает исключение других причинтромбоцитопении во время беременности. Диагностика ИТП у беременных женщин, в сущности, такая же, как у взрослых пациентов, но необходимо принимать во внимание следующие состояния: гестационная тромбоцитопения, преэклампсия, HELLP синдром, ДВС-синдром, дефицит фолиевой кислоты, массивные акушерскиекровотечения, острая жировая дистрофия печени, антифосфолипидный синдром.
Лечение
Для достижения оптимального эффекта при лечении ИТП во время беременности необходимо сотрудничество акушера, гематолога, анестезиолога и неонатолога. Лечение направлено на поддержание уровня тромбоцитов, при котором беременность протекает с минимальным риском кровотечения. В течение первых двух триместров терапию начинают при наличии клинических проявлений тромбоцитопении. Уровень тромбоцитов, равный 20-30 тыс/мкл, считается безопасным. В связи с теоретическим риском эпидуральной гематомы и формирования неврологических повреждений, остаётся спорным вопрос о количестве тромбоцитов, при котором можно безопасно проводить эпидуральную анестезию. Анестезиологи как правило, рекомендуют достичь уровня тромбоцитов не менее 75 тыс/мкл, однако гематологи считают, что количество тромбоцитов, равное 50 тыс/мкл достаточно для проведения эпидуральной анестезии и кесарева сечения.
Варианты терапии первой линии иммунной тромбоцитопении во время беременности, аналогичны таковым, для других взрослых пациентов с ИТП – кортикостероиды, внутривенный человеческий иммуноглобулин. Назначения препаратов второй линии с цитостатическим действием и спленэктомии желательно избегать или проводить когда предпологаемая польза для матери превышает возможный риск.
Приложения
Приложение 1: Дозы антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов
Название препарата
| Рекомендуемая дозировка
| Спектр действия
| Комментарии/меры предосторожности
| Антибактериальные препараты: грам-положительная инфекция
| Ванкомицин
| 15 мг/кг в/в каждые 12 часов;
Для C.difficile: 125 мг внутрь, каждые 6 часов
| Грам-положительные микроорганизмы, за исключением VRE (ванкомицин резистентный энтерококк)
| Ванкомицин не следует рассматривать в качестве препарата первой линии терапии при лихорадке и нейтропении. Из-за появления ванкомицин-резистентных микроорганизмов, следует также избегать эмперического назначения ванкомицина в следующих клинических ситуациях:
· Клинически явной, тяжелой, катетер-ассоциированной инфекции;
· При высеве из крови грам-положительной флоры до окончательной идентификации патогена и определения его чувствительности;
· Известной колонизации пенициллин-цефалоспорин-резистентным пневмококком или MRSA;
· Гипотензия или септический шок без идентификации возбудителя (т.е. при отсутствии типичных клинических проявлений);
· Инфекция мягких тканий.
| Линезолид
| 600 мг внутрь/в/в, каждые 12 часов
| Грам-положительные микроорганизмы, включая VRE
| · Возможна гематологическая токсичность (обычно при длительном применения более 3 недель), наиболее распространена тромбоцитопения (0, 3-10%)
· Редко: развивается серотониновый синдром. Требует осторожности при одновременном использовании с ингибиторами обратного захвата сератонина
· Не используется как препарат первой линии при фебрильной нейтропении, но не влияет на скорость восстановления нейтрофилов
· Препарат выбора приVREи MRSA
· Периферическая/оптическая нейропатия при длительном использовании
· Не рекомендуется при инфицировании центрального венозного катетера
| Даптомицин
| 4-6 мг/кг/сут в/в
| · Грамм-положительные микроорганизмы;
· Invitro против VRE, но не являетсяFDAутвержденныхдля этого указания
| · Аналогичен по эффективности ванкомицину и линезолиду при лечении стафилококковых инфекций в дозе 6 мг/кг у пациентов без нейтропении
· Еженедельный КФК для мониторинга рабдомиолиза
· Непоказан дляпневмонии, ассоциированной с синдромом острого легочного повреждения
· Не изучен у пациентов с фебрильной нейтропенией
· Миозит - это потенциальная токсичность
| Антибактериальные препараты: антисинегнойной активности
| Имипенем/циластатин натрия
| 500 мг в/в каждые 12 часов
| · Препарат широкого спектра действия, активен в основном против грам-положительной, грам-отрицательной и анаэробной флоры
· Предпочтительнопротиврасширенного спектрабета-лактамаз (ESBL) тяжелых инфекций, связанных Enterobacteriaceae
· Инфекции вызванные карбопенем резистентной грамм-отрицательной палочкой это растущая проблема в рядецентров
| · Использоватьпри подозрении наинтраабдоминальныйисточник инфекции
· Меропенем предпочтительнее имепенема при подозрении/или доказанной инфекции ЦНС
· Карбапенемымогут снижатьпорог судорожной готовностиу больныхс поражением ЦНСзлокачественными опухолямиили инфекциями, илиу пациентов с почечной недостаточностью
· Эффективны при нозокомиальной и интраабдоминальной инфекции
· Эмперическая терапия при фебрильной нейтропении (уровень доказательности А)
| Меропенем
| 1 грамм в/в каждые 8 часов (2 грамма в/в каждые 8 часов для менингита)
| Пиперациллин/
Тазобактам
| По 4, 5 грамм в/в каждые 6 часов
| · Препарат широкого спектра действия, активен в основном против грам-положительной, грам-отрицательной и анаэробной флоры
| · Использоватьпри подозрении наинтраабдоминальныйисточник инфекции
· Не рекомендуется при менингитах
· Может привести кложно-положительномугалактоманнану.
· Эмпирическая терапия при фебрильной нейтропении (уровень доказательности А)
| Цефепим
| По 2 грамма в/в каждые 8 часов
| · Препарат широкого спектра действия, активен в основном против грам-положительной и грам-отрицательной флоры
· Не активен против многих анаэробов и Enterococcusspp.
| · Используется при подозрении/или доказанной инфекции ЦНС с чувствительностью микроорганизма
· Увеличиласьчастотарезистентности среди грам-отрицательных палочек выделенных в некоторых центрах
· Эмперическая терапия при фебрильной нейтропении (уровень доказательности А)
| Цефтазидим
| По 2 грамма в/в каждые 8 часов
| · Относительно низкое грам- положительное действие
· Сообщается о прорыве в стрептококковойинфекции
· Не активен против многих анаэробов и Enterococcusspp.
| · Используется при подозрении/или доказанной инфекции ЦНС с чувствительностью микроорганизма
· Увеличиласьчастотарезистентности среди грамм-отрицательных палочек выделенных в некоторых центрах
· Эмперическая терапия при фебрильной нейтропении (уровень доказательности В); из-за резистентностисреди некоторых грамм-отрицательных палочек)
| Антибактериальные препараты: другой активности
| Ципрофлоксацин
| 500 мг внутрь каждые 12 часов или 400 мг в/в каждые 8-12 часов.
| · Хорошая активность в отношении грам-отрицательных и атипичных (например: Legionellaspp.) микроорганизмов;
· Менее активен, чем" респераторные " фторхинолоны против грам-положительных микроорганизмов
· Не активен против многих анаэробов
| · Избегать эмпирического использования при лихорадке у пациентов, которые недавно получали профилактику фторхинолонами
· Высокая резистентность грам-отрицательных микроорганизмов во многих центрах
| Левофлоксацин
| 500-750 мг внутрь или в/в ежедневно
| · Хорошая активность в отношении грам-отрицательных и атипичных (например: Legionellaspp.) микроорганизмов;
· Улучшеннаяграм-положительныхактивность по сравнению с ципрофлоксацином;
· Ограниченная активность против анаэробов
· Профилактика у пациентов с нейтропенией
| · Профилактика может повысить бактериальную резистентность или быть причиной суперинфекции;
· Ограниченные исследования при эмперической терапии нейтропении и лихорадке;
| Аминогликозиды:
· Гентамицин
· Тобрамицин
· Амикацин
| Дозировка подбирается индивидуально с мониторингом функции почек
| · Активен главным образом против грам-отрицательных микроорганизмов;
· Гентамицин обладает синергизмом в отношении бета-лактамаз против восприимчивых к инфекций вызванных S.aureus и энтерококкам.
| · Ограничить использование из-за нефро- и ототоксичности;
· Комбинированная терапия с антисинегнойными пенициллинами +/- ингибиторами бета-лактамаз или цефалоспоринами широкого спектра.
| Триметоприм/сульфаметоксазол (TMP/SMX)
| 1-2 раза в день, ежедневно или дважды в день 3 раза в неделю
| · Активен против P.jiroveci
| · Высокоэффективен при профилактике инфекций вызванных P.jiroveciуу пациентов из группы высокого риска
| Противогрибковые препараты: азолы
| Флюконазол
| При удовлетворительной функции почек: 400 мг в/в или перорально, ежедневно
| · Активен против рода Candida
· Активен против диморфных грибов (напрмер: гистоплазмоз, кокцидоплазмоз) и C.neoformans
| · Candidaglabrata обладает умеренной резистентностью invitro и Candidakruseiрезистентна всегда
· Неактивен в отношении грибов (например: род Aspergillius и Zygomycetes)
| Вориконазол
| В/в: 6 мг/кг каждые 12 часов 2 раза, затем по 4 мг/кг каждые 12 часов; внутрь: 200 мг 2р/д (при инвазивном аспергиллезе); в/в: 6 мг/кг через 12 часов 2 раза, а затем по 3 мг/кг через 12 часов (у пациентов с кандидемией, но без нейтропении)
| · Активен в отношении рода Candida, родаAspergillius, и Активен против диморфных грибов и C.neoformans некоторых редких грибов
· Стандарт первой лини терапии при инвазивном аспергиллезе (уровень доказательности А)
· Эффективен при кандидемии у пациентов без нейтропении
| · Низкая активность в отношении Zygomycetes
· В/в ведении следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек осложненными азотемией
· Через 1 неделю после начала терапии провести мониторинг концентрациипрепарата в сыворотке крови для обеспечения адекватной терапии
| Позаконазол
| Профилактика: 200 мг 3 раза в день, внутрь у пациентов высокого риска
Терапия: по 400 мг 2 раза в день в первый день, а затем по 200 мг 4 раза в день, внутрь
| · Эффективен при профилактическом применениии у пациентов с нейтропенией при МДС, ОМЛ и у реципиентов при ТКМ с высоким риском развития РТПХ
· Активен в отношении рода Candida, родаAspergillius, и некоторых ygomycetes некоторых редких видов грибов
· Активен против диморфных грибов и C.neoformans некоторых редких грибов
| · Применяется в качестве терапии «спасения» (но не одобренно FDA) при некоторых инвазивных грибковых заболеваниях
· Позаконазол используется в качестве первой линии терапии при локализованных инвазивных грибковых инфекциях
· Следует назначать одновременно с приемом пищи и запивать большим количеством воды. Условием приема позаконазала является возможность полноценно питаться или принимать адаптированные парентеральные смеси.
· ИПП (например: эзомепразол) могут снижать концентрацию препарата в сыворотке крови
| Противовирусные препараты:
| Ацикловир
| · Профилактика:
HSV (800-1600 мг внутрь 2 р/д;
VZV при аллоТКМ реципиентам (800 мг внутрь 2 р/д);
ЦМВ при аллоТКМ реципиенту (800 мг внутрь, 4 р/д)
· Вторичная профилактика: 800 мг внутрь, 5 р/д
· Лечение: значительное кожно-слизистое проявление HSV(5 мг/кг в\в через 8 часов в течение 7-10 дней);
Локальная дерматома)VZV (800 мг внутрь 5 р/д или 5 мг/кг в/в через 8 часов в течение 7-10 дней);
Диссеминированный HSV или VZV в сочетании с вирусным энцефалитом (10 мг/кг в/в через 8 часов)
| HSV или VZV
| · Активнаягидратации, с целью профилактики развития нефропатии при высоких дозах
· Дозировка рассчитывается на идеальную массу тела
| Валацикловир
| · Профилактика:
HSV или VZV (500 мг внутрь 2 р/д или 3 р/д); ЦМВ в аллоТКМ для реципиентов (2г внутрь 4 р/д).
· Лечение: HSV или VZV (по 1 г внутрь по 4 р/д)
| HSV или VZV
|
| Фамцикловир
| · Профилактика: HSV или VZV (250 мг внутрь 2 р/д)
· Лечение: HSV (250 мг внутрь 3 р/д) или VZV (500 мг внутрь 3 р/д)
| HSV или VZV
| · Нет данных о применении в онкологической практике
| | | | | |
Приложение 2: Индекс Карновского/Шкала ECOG-ВОЗ
Общее состояние онкологического больного рекомендовано оценивать по индексу Карновского (0-100%) или Шкале ECOG-ВОЗ (0-4 балла).
Индекс Карновского
| Активность, %
| Шкала ECOG-ВОЗ
| Балл
| Состояние нормальное жалоб нет
|
| Нормальная активность
|
| Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания
|
| Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию
|
| Нормальная активность с усилием
|
| Обслуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе
|
| Больше 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе
|
| Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей
|
| Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании
|
| Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени
|
| Инвалид, нуждается в специальной помощи, в т.ч. медицинской
|
| Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть не предстоит
|
| Не способен обслуживать себя, прикован к постели
|
| Тяжелый больной. Необходимы активное лечение и госпитализация
|
| Умирающий
|
|
[1]Тест Хэма и сахарозный тест являются менее чувствительными и не имеют преимуществ перед проточной цитометрией для диагностики ПНГ
[2]Определение уровня β 2-микроглобулина настоятельно рекомендуется для проведения стадирования заболевания, оценки опухолевой массы
|