ОСНОВНЫЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

При патологии печени выделяют следующие синдромы: цитолитический, холестатический, и мезенхимально-воспалительный.

Синдром цитолиза (синдром нарушения целостности гепатоцитов) - острое повреждение клеток печени: повышение проницаемости клеточных мембран, сопровождающееся нарушением внутриклеточного метаболизма. Происходит перераспределение биологически активных веществ — выход за пределы клетки печеночно-клеточных ферментов, ионов калия, проникновение в клетку жидкости и ионов натрия, кальция (отек, набухание). Диффузный цитолиз сопровождается нарушениями функции печени (детоксикационной, белково-синтетической, пищеварительной, нарушениями пигментного обмена и др.).

Причины:

физические (ионизирующая радиация),

химические (алкоголь, гепатотоксические яды, лекарственные препараты),

биологические (вирусы, вызывающие острые и хронические гепатиты);

шок любой этиологии,

голодание и др.

В патогенезе деструкции гепатоцитов и их мембран большое значение имеют активация лизосомальных гидролаз, расстройства окислительных процессов, дефицит кислорода, избыток свободных радикалов и перекисей, флогогенных факторов, аутоантител, сенсибилизированных Т-лимфоцитов, острый недостаток энергетических веществ и нарушение синтеза белков. Синдром характеризуется повышением в крови активности индикаторных ферментов (ACT и АЛТ, лактатдегидрогеназы, альдолазы), содержания билирубина (особенно его неконъюгированной формы) и снижение активности секреторных ферментов (холинэстразы, церулоплазмина, про-и антикоагулянтов).

Синдром холестаза - уменьшение поступления желчи в двенадцатиперстную кишку из-за нарушения её образования, экскреции или выведения. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина).

Итак, в основе формирования клинических симптомов лежат три фактора: - избыточное поступление желчи в кровь и ткани; - уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике; - воздействие компонентов желчи и ее токсических метаболитов на печеночные клетки и канальцы. Маркеры холестаза - щелочная фосфатаза, 5-нуклеотидаза, ГГТФ-гаммаглутамилтранспептидаза (усиление синтеза ферментов под влиянием желчных кислот).

Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев или лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Этиология. В одних случаях этиологические факторы поражения печени известны -лекарства, вирусы, алкоголь, в других - нет (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит).

Холестатический синдром подразделяется на внутрипеченочный и внепеченочный.

Внепеченочный связан с нарушением проходимости желчи вследствие механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока.

Внутрипеченочный

Причины: внутриутробная инфекция, сепсис, лекарственная терапия, хронические поражения печени, холестаз беременных.

Внутрипеченочный холестаз связан с нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов в результате гепатоцеллюлярной патологии, являться следствием повреждения внутрипеченочных протоков или их сочетанием. Соответственно, выделяют интралобулярный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов – гепатоцеллюлярный и канальцев - каналикулярный, а также экстралобулярный, связанный с поражением внутрипеченочных желчных протоков

Патогенез. Продукция желчи критически зависит от координированной регуляции и функционирования синусоидальных и каналикулярных транспортеров.

Образование желчи включает ряд энергозависимых транспортных процессов: захват компонентов желчи из крови, перенос их через синусоидальную мембрану внутрь клетки, далее через канальцевую (каналикулярную) мембрану в желчный капилляр. Транспорт компонентов желчи зависит от функционирования белков – переносчиков, встроенных в мембрану (Na⁺- K⁺ -АТФаз, переносчиков для желчных кислот, органических анионов и др).

В патогенезе интралобулярного холестаза важную роль играет нарушение функций синусоидальной и каналикулярной мембран. В основе этого явления могут лежать нарушения гепатобилиарного транспорта, такие как мутации генов белков-транспортеров и приобретенные дисфункции транспортных систем, обусловливающие нарушение каналикулярной или холангиоцеллюлярной секреции. Установлено, что циклоспорин А, рифампицин, глибенкламид выступают конкурентными ингибиторами экспортирующей помпы желчных кислот BSEP (bile salt export pump), что делает их потенциальными факторами индукции лекарственного холестаза. Это важнейший транспортный белок, осуществляющий билиарную экскрецию желчных кислот в желчные канальцы, экспрессируется только на каналикулярной мембране гепатоцитов и участвует в создании осмотического градиента желчных кислот, необходимого для движения воды и тока желчи.

Состав и текучесть плазматических мембран гепатоцитов также оказывают влияние на активность ферментов и рецепторов гепатобилиарной транспортной системы. Сниженная текучесть мембраны обычно связана с повышенным содержанием холестерина, что наблюдается при лекарственном холестазе (при воздействии эстрогенов, анаболических стероидов

Многие холестатические заболевания печени связаны с глубокими нарушениями цитоскелета гепатоцитов, в том числе с разрушением микротрубочек, увеличением числа промежуточных филаментов, разрушением микрофиламентов в периканаликулярной зоне гепатоцитов. Разрушение цитоскелета гепатоцитов, возникающее под воздействием вирусов, цитокинов, приводит к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также может служить причиной повышенной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводить к обратному току желчи в синусоиды.

Другим механизмом развития интралобулярного холестаза является нарушение внутриклеточного транспорта везикул, зависящего от состояния микротрубочек. Подавление движения везикул ведет к снижению количества функционирующих транспортеров на каналикулярной мембране, способствуя развитию холестаза.

В развитии холестаза огромная роль принадлежит детергентному действию желчных кислот, накопление которых приводит к повреждению клеточных мембран, накоплению цитозольного кальция, активации внутриклеточных гидролаз и некрозу гепатоцитов. Желчные кислоты ингибируют регенерацию гепатоцитов, активизируют фиброгенез, индуцируют экспрессию антигенов класса Ш главного комплекса гистосовместимости, предрасполагая к развитию аутоиммунных повреждений. Кроме того, они способствуют накоплению свободных радикалов, которые, в свою очередь, запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия

3. Мезенхимально-воспалительный синдром - развивается при повышенной активности мезенхимально-стромальных (неэпителиальных) элементов печени, а также при нарушении гуморального иммунитета.

Мезенхимально-воспалительный синдром - может инициироваться и поддерживаться гепатотропными вирусами, аутоиммунными и другими иммунными реакциями.

Это следствие процессов активации ретикулоэндотелиальной системы и сенсибилизации иммунокомпетентных клеток в ответ на антигенную стимуляцию.

Морфологически данный синдром характеризуется активацией и пролиферацией в ткани печени лимфоидных и ретикулогистиоцитарных клеток, миграцией лейкоцитов, усилением фиброгенеза, формированием активных септ с некрозами вокруг них, васкулитами.

Причины: острые и активные хронические заболевания печени, заболевания соединительной ткани, сепсис.

Патогенез: В развитии синдрома большую роль играет взаимодействие мезенхимальной системы печени с поступающими антигенами, веществами и микроорганизмами из кишечника. Антигенная стимуляция, естественно, касается не только элементов печени; более того, в нормальных условиях внепеченочный компонент намного превосходит печеночный. Наряду с " традиционными" участниками (купферовскими клетками) антигенного ответа в него активно вовлекаются лимфоцитарно-плазматические и макрофагальные элементы, входящие в инфильтраты, прежде всего портальных трактов.

Для мезенхимально-воспалительного синдрома характерны изменения в клеточных и гуморальных иммунных реакциях: появление LE-клеток, антител к субклеточным фракциям гепатоцита (ДНК, печеночному липопротеину), антимитохондриальных и антиядерных антител, антител к гладкой мускулатуре, изменение количества и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций.

Клинически характеризуется лихорадкой, артралгиями, лимфаденопатией, спленомегалией, васкулитами (кожа, легкие). К индикаторам этого синдрома следует отнести уровень гамма-глобулинов сыворотки крови, концентрации сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG к тканевым и клеточным элементам - нуклеарным, гладкомышечным, митохондриальным; повышение показателей осадочных проб (тимоловой, сулемовый), увеличение СОЭ, появление в крови продуктов деградации соединительной ткани (серомукоид, гексозы, С-реактивный белок и др.). Повышение концентрации IgM характерно для первичного билиарного цирроза, IgG - для активного хронического гепатита, IgA - для алкогольного поражения печени.

ЖЕЛТУХИ

Желтуха не самостоятельное заболевание, а симптом многочисленных заболеваний со сложным патогенезом. Желтуха распознается по характерной окраске кожи и слизистых, плазмы крови, которая развивается в результате накопления в крови желчных пигментов - билирубина и его метаболитов. Желтуха раньше всего появляется на склерах глаз, на нижней поверхности языка, на небе.

Пигментный обмен в норме:

Билирубин - продукт метаболизма гемоглобина. За сутки у человека распадается примерно 1% циркулирующих эритроцитов и образуется 80-95% билирубина, что составляет 200-250 мг. 5-20% приходится на шунтовый билирубин, источником которого является миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидаза, а также процессы " неэффективного гемопоэза". Гемоглобин в клетках макрофагальной системы (печень, селезенка, костный мозг) через ряд промежуточных стадий превращается в билирубин, который поступает в кровь. В крови он практически не растворим, поэтому он соединяется с альбуминами плазмы. Следует отметить, что билирубин - жирорастворимое вещество, поэтому комплекс альбумина с липидами обладает большим сродством к билирубину, чем один альбумин: 1 молекула альбумина может связать 2 молекулы билирубина. При нормальном содержании белка в крови 0, 7 мг пигмента содержится в 100 мл плазмы. Следует помнить, что многие эндогенные и экзогенные вещества конкурируют с билирубином за связь с белком. Такой способностью обладают сульфаниламиды, салицилаты, кофеин-бензоат натрия. Поэтому указанные препараты могут способствовать нарастанию желтухи. Соединение билирубина с белком носит название непрямой билирубин.Непрямой, т.к. с диазреактивом Эрлиха он взаимодействует после предварительного осаждения белков спиртом. Непрямой билирубин через почечный барьер не проходит, так как это крупномолекулярное соединение.

Обмен билирубина в печени состоит из трех этапов:

1. Захват из крови пигмента почечной клеткой.

2. Образование коньюгированного билирубина.

3. Экскреция почечной клеткой водорастворимых коньюгатов в желчные капилляры.

Эти звенья протекают в строгой последовательности и при нарушении одного нарушаются другие. Захват билирубина печеночной клеткой - активный процесс, который осуществляется богатой АТФ мембраной васкулярного полюса гепатоцита. Это своего рода концентрирующая система. Благодаря этому уровень в крови пигмента постоянен и не превышает 17 мкмоль/л . В момент захвата билирубина его связь с альбумином разрывается.

Далее билирубин, соединяется с глюкуроновой кислотой с участием фермента глюкуронидтрансферазы. В результате образуется билирубин-моноглюкуронид (желчный пигмент-1) и билирубин-диглюкуронид (желчный пигмент-2). Активность коньюгационной системы подвержена большим колебаниям в зависимости от различных факторов. Так, в период новорожденности активность глюкуронид-трансферазы мала и достигает цифр взрослого организма в течение 2-6 недель после рождения. Билирубин, соединенный с глюкуроновой кислотой, носит название прямой (связанный) билирубин.

Экскреция билирубина почечной клеткой обеспечивается активной концентрирующей системой. Основные компоненты экскреторного аппарата - аппарат Гольджи, билиарная мембрана гепатоцита с микроворсинками и, возможно, лизосомами. Функциональные возможности этой системы ограничены и именно эта система является лимитирующим звеном внутриклеточного метаболизма билирубина. Билирубин в составе желчи находится в виде молекулярных агрегатов, состоящих из холестерина, солей желчных кислот, фосфолипидов и незначительного количества белка. В желчи в норме содержится в 100 раз больше билирубина, чем в крови.

С желчью прямой билирубин попадает в желчные пути и в желчный пузырь. Здесь небольшая часть билирубина превращается в уробилиноген, но основной процесс образования этих соединений представлен в кишечнике. В верхних отделах тонкого кишечника уробилиноген всасывается в кровь и через портальную вену снова возвращается в печень, где в гепатоцитах полностью метаболизируется до дипиррольных соединений (пендиопент), так что в кровь и мочу в норме уробилиноген не попадает. Остальная часть билирубина достигает толстого кишечника и превращается, под действием микробной флоры в стеркобилиноген. Основная часть последнего в нижних отделах кишки окисляется и превращается в стеркобилин. За сутки с калом выделяется 10—250 мг стеркобилина. Лишь небольшая часть стеркобилиногена через систему геморроидальных вен поступает в нижнюю полую вену и через почки выводится с мочой.

Желтухи классифицируются:

1. Надпеченочная (гемолитическая).

2. Печеночная (паренхиматозная и связанная с врожденными нарушениями обмена билирубина в печени).

3. Подпеченочная (механическая).

⇐ Предыдущая 1 2 3 456 7 Следующая ⇒