Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии


Прерывистые мультифакториальные признаки



В медицине известенцелый ряд аномалий и различных заболе­ваний, в отношении которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным предрасположением, превышающим некоторый порог. Для таких патологических состояний характер­ны следующие признаки: 1) частота их у близких родственников выше,чем в популяции; 2) чем реже встречается болезнь, тем вышериск заболеть для родственников пробанда; 3) чем сильнее выражено заболевание у пробанда, тем выше риск заболевания для его родственников; 4) если пробанд относится к менее часто поражаемому полу, риск заболевания для родственников будет выше; 5) как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для моногенных заболеваний распределения боль­ных и здоровых.

В качестве примера прерывистых мультифакториальных заболе­ваний человека назовем такие врожденные пороки развития, как расщелина губы и нёба, врожденные пороки сердца, дефекты непральной трубки, пилоростеноз, и такие частые заболевания взрос­лых, как ревматоидный артрит, язвенная болезнь, шизофрения, эпилепсия, бронхиальная астма.

Особенности наследования прерывистых мультифакториаль­ных заболеваний хорошо демонстрируются на примере врожден­ного порока развития — расщелины губы и нёба. Родители ребен­ка с данным врожденным пороком, как правило, здоровы. Одна­ко рождение больного ребенка свидетельствует, что каждый из них является носителем многих аддитивных (условно аномаль­ных) генов, количество которых все же недостаточно, чтобы сформировался дефект у родителей. Если ребенок случайным об­разом унаследует критическое число «аномальных» генов, т.е. по­рог будет превышен, возникает порок развития — расщелина губы.

Предрасположенность (определяемая как генетическими, так исредовыми факторами) в данном случае может соответствовать кривой нормального распределения (рис. X.16). Часть популяции, располагающаяся справа от порогового уровня, соответствует час­тоте заболевания в популяции, равной для данного порока 0,1 %. Для родителей больного ребенка кривая предрасположенности сдвигается вправо. Это означает, что для родственников первой степени родства частота (или риск) заболевания составляетуже 4 %. Близость к порогу конкретных индивидов в популяции отража­ется накоплением у них микропризнаков, или микроформ (таких, например, как расщепление язычка, аномалии зубов и прикуса, асимметрия прикрепления крыльев носа), обнаруживаемых в зоне развития порока.

Рис. Х.16. Распределение предрасположенности к развитию расщелины губы и нёба в популяции (1) и у родственников пробанда (2)

 

По поводу любого подобного признака или заболевания можно утверждать, что индивиды, место которых на кривой находится левее линии порога, распределены по отдельным генетическим классам (в зависимости от генетической конституции). Если в клас­сах, расположенных в левой части кривой, болеет очень неболь­шая доля лиц, то по мере сдвига вправо частота больных увеличи­вается вплоть до подавляющего большинства в крайней правой части кривой. В медико-биологическом смысле это означает, что при низкой генетической предрасположенности для развития за­болевания необходимо очень неблагоприятное сочетание многих средовых факторов. При высокой генетической предрасположен­ности заболевание способно развиться без видимых предраспола­гающих воздействий среды.

Понимание мультифакториальной природы заболевания позво­ляет с достаточной определенностью оценивать степень риска его повторного развития в семье, из чего можно исходить при прове­дении профилактических мероприятий.

 

Х.4. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ С НЕТРАДИЦИОННЫМ ТИПОМ НАСЛЕДОВАНИЯ

 

В практической работе врача-генетика нередко встречаются слу­чаи, когда выявленный характер передачи заболевания не подчи­няется законам простого менделевского наследования. Подобные ситуации были рассмотрены в предыдущей главе (Х-сцепленное, голандрическое и митохондриальное наследование).

Развитие и совершенствование молекулярно-генетических ме­тодов диагностики привели к открытию новых классов наследствен­ных болезней, причины возникновения которых отличаются от причин моногенных заболеваний и хромосомных синдромов. Сре­ди них выделяются заболевания, связанные со специфичностью родительского происхождения мутаций: геномный импринтинг, однородительская дисомия, динамические мутации, или болезни экспансии, соматические рекомбинация идругие. Вкратце рассмот­рим два класса из перечисленных примеров.

Болезни импринтинга

Недавно эмбриологами и генетиками было показано, что неко­торые гены, передаваемые потомству, несут специфический «от­печаток» пола родителя. Это означает, что некоторые отцовские и материнские гены имеют различающиеся эффекты, т. е. проявляют­ся у потомков по-разному. Обнаруженное явление получило назва­ние геномного импринтинга, или «хромосомной памяти». Ребенок получает один набор хромосом с отцовским «отпечатком» некото­рых генов, другой набор хромосом — с материнским «отпечатком».



При образовании у потомка половых клеток прежний «отпечаток» стирается, гены маркируются в соответствии с полом данно­го организма. Таким образом, некоторые гены передаются потом­кам от одного из родителей в неактивном состоянии. Неактивная копия гена является импринтированной.

К настоящему времени у человека обнаружено около 30 генов, которые по-разному экспрессируются (проявляются) на отцовских и материнских хромосомах. По предварительным оценкам, геном человека может содержать до 200 подобных генов.

Классическим примером болезней импринтинга служат наслед­ственные синдромы Прадера — Виллии Ангельмана,основными клиническими проявлениями которых является умственная отста­лость различной степени тяжести в сочетании с тяжелыми невро­логическими нарушениями.

Наиболее частой причиной возникновения синдрома Прадера— Вилли и Ангельмана является внутрихромосомная делеция крити­ческого региона (ql1—ql3) хромосомы 15. Эта делеция обнаруживается у 2/з всех больных. Синдром Прадера— Вилли развивается, когда ребенок наследует лелепию. возникшую на отцовской хро­мосоме 15, а причиной синдрома Ангельмана становится делеция этой же области на материнской хромосоме 15. Таким образом, возникновение этих двух клинически различающихся наследствен­ных синдромов зависит от родительского происхождения хромо­сомной перестройки.

Подробная клиническая характеристика синдромов приведена в разделе «Умственная отсталость» главы XI.

Болезни экспансии

Термин «экспансия» означает резкое увеличение числа копий повторяющихся участков молекулы ДНК (повторы) у индивидов в последующих поколениях родословной. Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов (ЦГГ) был впервые обнаружен при молекулярно-генетическом исследовании синдрома Мартина—Белл.

Ранее диагноз синдрома Мартина— Белл основывался на дан­ных клинико-генеалогического анализа и результатах цитогенетического исследования клеток больного, выращенных на специаль­ной среде с дефицитом фолиевой кислоты. В случае обнаружения поломок Х-хромосомы (ломкой Х-хромосомы, сайт Xq27.3) диаг­ноз синдрома не вызывает сомнений. Отсюда и второе название болез­ни — синдром ломкой Х-хромосомы, или FraX (от англ. fragile — хрупкий, ломкий).

Вначале 90-х гг. рядом исследователей было осуществлено секвенирование гена синдрома Мартина—Белл. Полученные резуль­таты показали, что в основе клинических проявлений и цитогенетически выявляемой ломкости Х-хромосомы при этом заболевании лежит многократное увеличение числа тринуклеотидных повторов ЦГГ. Оказалось, что у здоровых индивидов число этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 50, а увеличение этого числа свыше 200 повторов приводит к феномену ломкой Х-хромосомы и клини­ческому проявлению заболевания. Ситуация, когда число повто­ров ЦГГ возрастает от 50 до 200, рассматривается как состояние премутации. Все больные с синдромом Мартина — Белл имеют пол­ную мутацию, т.е. число повторов перешло критическую точку. Эк­спансия тринуклеотидных повторов происходит во время гаметогенеза. Переход от состояния премутации к полной мутации при синдроме Мартина —Белл возможен только при передаче гена от матери, т.е. «утяжеление» аллеля происходит во время овогенеза.

Помимо синдрома Мартина—Белл известны и другие заболевания экспансии тринуклеотидных повторов, в частности такие тяжелые нейродегенеративные заболевания, как миотоническая дистрофия (19ql3.3), хорея Гентингтона (4р16.3) и некоторые другие.





Читайте также:

  1. II. Идентификационные признаки сравниваемых объектов.
  2. Административно-юрисдикционный процесс: понятие, признаки, принципы. Административно-юрисдикционные производства.
  3. Билет № 20. Вопрос 1. Основные признаки предприятия. Классификация предприятий.
  4. Биологические и хозяйственно - полезные признаки сельскохозяйственной птицы.
  5. В зависимости от того, какие стороны идентифицируемого объекта характеризуют признаки, они могут быть
  6. Вексель как средство расчетов и кредитования. Понятие, признаки, виды. Вексельная ответственность. Протест векселя.
  7. Виды подделок документов, признаки подчистки, травления, дописки, допечатывания на машинке.
  8. ВНЕШНИЕ ПРИЗНАКИ БОЛЕЗНЕННЫХ СОСТОЯНИЙ, ОТРАЖАЮЩИХСЯ НА ЛИЦЕ
  9. Внешние признаки разговорной психотерапии
  10. Возникновение государства, понятие и признаки государства.
  11. Вопрос 1. Понятие и признаки государства.
  12. Вопрос 1. Понятие и признаки наказания в Уголовном праве, его социальное назначение.




Последнее изменение этой страницы: 2016-03-25; Просмотров: 1084; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2022 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (0.013 с.) Главная | Обратная связь