Прерывистые мультифакториальные признаки

⇐ ПредыдущаяСтр 23 из 30Следующая ⇒

В медицине известенцелый ряд аномалий и различных заболеваний, в отношении которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным предрасположением, превышающим некоторый порог. Для таких патологических состояний характерны следующие признаки: 1) частота их у близких родственников выше, чем в популяции; 2) чем реже встречается болезнь, тем вышериск заболеть для родственников пробанда; 3) чем сильнее выражено заболевание у пробанда, тем выше риск заболевания для его родственников; 4) если пробанд относится к менее часто поражаемому полу, риск заболевания для родственников будет выше; 5) как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для моногенных заболеваний распределения больных и здоровых.

В качестве примера прерывистых мультифакториальных заболеваний человека назовем такие врожденные пороки развития, как расщелина губы и нёба, врожденные пороки сердца, дефекты непральной трубки, пилоростеноз, и такие частые заболевания взрослых, как ревматоидный артрит, язвенная болезнь, шизофрения, эпилепсия, бронхиальная астма.

Особенности наследования прерывистых мультифакториальных заболеваний хорошо демонстрируются на примере врожденного порока развития — расщелины губы и нёба. Родители ребенка с данным врожденным пороком, как правило, здоровы. Однако рождение больного ребенка свидетельствует, что каждый из них является носителем многих аддитивных (условно аномальных) генов, количество которых все же недостаточно, чтобы сформировался дефект у родителей. Если ребенок случайным образом унаследует критическое число «аномальных» генов, т.е. порог будет превышен, возникает порок развития — расщелина губы.

Предрасположенность (определяемая как генетическими, так исредовыми факторами) в данном случае может соответствовать кривой нормального распределения (рис. X.16). Часть популяции, располагающаяся справа от порогового уровня, соответствует частоте заболевания в популяции, равной для данного порока 0, 1 %. Для родителей больного ребенка кривая предрасположенности сдвигается вправо. Это означает, что для родственников первой степени родства частота (или риск) заболевания составляетуже 4 %. Близость к порогу конкретных индивидов в популяции отражается накоплением у них микропризнаков, или микроформ (таких, например, как расщепление язычка, аномалии зубов и прикуса, асимметрия прикрепления крыльев носа), обнаруживаемых в зоне развития порока.

Рис. Х.16. Распределение предрасположенности к развитию расщелины губы и нёба в популяции (1) и у родственников пробанда (2)

По поводу любого подобного признака или заболевания можно утверждать, что индивиды, место которых на кривой находится левее линии порога, распределены по отдельным генетическим классам (в зависимости от генетической конституции). Если в классах, расположенных в левой части кривой, болеет очень небольшая доля лиц, то по мере сдвига вправо частота больных увеличивается вплоть до подавляющего большинства в крайней правой части кривой. В медико-биологическом смысле это означает, что при низкой генетической предрасположенности для развития заболевания необходимо очень неблагоприятное сочетание многих средовых факторов. При высокой генетической предрасположенности заболевание способно развиться без видимых предрасполагающих воздействий среды.

Понимание мультифакториальной природы заболевания позволяет с достаточной определенностью оценивать степень риска его повторного развития в семье, из чего можно исходить при проведении профилактических мероприятий.

Х.4. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ С НЕТРАДИЦИОННЫМ ТИПОМ НАСЛЕДОВАНИЯ

В практической работе врача-генетика нередко встречаются случаи, когда выявленный характер передачи заболевания не подчиняется законам простого менделевского наследования. Подобные ситуации были рассмотрены в предыдущей главе (Х-сцепленное, голандрическое и митохондриальное наследование).

Развитие и совершенствование молекулярно-генетических методов диагностики привели к открытию новых классов наследственных болезней, причины возникновения которых отличаются от причин моногенных заболеваний и хромосомных синдромов. Среди них выделяются заболевания, связанные со специфичностью родительского происхождения мутаций: геномный импринтинг, однородительская дисомия, динамические мутации, или болезни экспансии, соматические рекомбинация и другие. Вкратце рассмотрим два класса из перечисленных примеров.

Болезни импринтинга

Недавно эмбриологами и генетиками было показано, что некоторые гены, передаваемые потомству, несут специфический «отпечаток» пола родителя. Это означает, что некоторые отцовские и материнские гены имеют различающиеся эффекты, т. е. проявляются у потомков по-разному. Обнаруженное явление получило название геномного импринтинга, или «хромосомной памяти». Ребенок получает один набор хромосом с отцовским «отпечатком» некоторых генов, другой набор хромосом — с материнским «отпечатком».

При образовании у потомка половых клеток прежний «отпечаток» стирается, гены маркируются в соответствии с полом данного организма. Таким образом, некоторые гены передаются потомкам от одного из родителей в неактивном состоянии. Неактивная копия гена является импринтированной.

К настоящему времени у человека обнаружено около 30 генов, которые по-разному экспрессируются (проявляются) на отцовских и материнских хромосомах. По предварительным оценкам, геном человека может содержать до 200 подобных генов.

Классическим примером болезней импринтинга служат наследственные синдромы Прадера — Вилли и Ангельмана, основными клиническими проявлениями которых является умственная отсталость различной степени тяжести в сочетании с тяжелыми неврологическими нарушениями.

Наиболее частой причиной возникновения синдрома Прадера— Вилли и Ангельмана является внутрихромосомная делеция критического региона (ql1—ql3) хромосомы 15. Эта делеция обнаруживается у ²/з всех больных. Синдром Прадера— Вилли развивается, когда ребенок наследует лелепию. возникшую на отцовской хромосоме 15, а причиной синдрома Ангельмана становится делеция этой же области на материнской хромосоме 15. Таким образом, возникновение этих двух клинически различающихся наследственных синдромов зависит от родительского происхождения хромосомной перестройки.

Подробная клиническая характеристика синдромов приведена в разделе «Умственная отсталость» главы XI.

Болезни экспансии

Термин «экспансия» означает резкое увеличение числа копий повторяющихся участков молекулы ДНК (повторы) у индивидов в последующих поколениях родословной. Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов (ЦГГ) был впервые обнаружен при молекулярно-генетическом исследовании синдрома Мартина—Белл.

Ранее диагноз синдрома Мартина— Белл основывался на данных клинико-генеалогического анализа и результатах цитогенетического исследования клеток больного, выращенных на специальной среде с дефицитом фолиевой кислоты. В случае обнаружения поломок Х-хромосомы (ломкой Х-хромосомы, сайт Xq27.3) диагноз синдрома не вызывает сомнений. Отсюда и второе название болезни — синдром ломкой Х-хромосомы, или FraX (от англ. fragile — хрупкий, ломкий).

Вначале 90-х гг. рядом исследователей было осуществлено секвенирование гена синдрома Мартина—Белл. Полученные результаты показали, что в основе клинических проявлений и цитогенетически выявляемой ломкости Х-хромосомы при этом заболевании лежит многократное увеличение числа тринуклеотидных повторов ЦГГ. Оказалось, что у здоровых индивидов число этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 50, а увеличение этого числа свыше 200 повторов приводит к феномену ломкой Х-хромосомы и клиническому проявлению заболевания. Ситуация, когда число повторов ЦГГ возрастает от 50 до 200, рассматривается как состояние премутации. Все больные с синдромом Мартина — Белл имеют полную мутацию, т.е. число повторов перешло критическую точку. Экспансия тринуклеотидных повторов происходит во время гаметогенеза. Переход от состояния премутации к полной мутации при синдроме Мартина —Белл возможен только при передаче гена от матери, т.е. «утяжеление» аллеля происходит во время овогенеза.

Помимо синдрома Мартина—Белл известны и другие заболевания экспансии тринуклеотидных повторов, в частности такие тяжелые нейродегенеративные заболевания, как миотоническая дистрофия (19ql3.3), хорея Гентингтона (4р16.3) и некоторые другие.

⇐ Предыдущая 18 19 20 21 222324 25 26 27 Следующая ⇒